Adrenal Korteks Hormonları

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS HORMONLARI
Amaç
Adrenal korteks hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.
 
Öğrenim hedefleri
Önemleri
Glikokortikoitler
Mineralokortikoitler
Androjenler
Kimyasal yapı
Sentez
Taşınma
Metabolizma ve atılma
Sentezlerin düzenlenmesi
Etki tarzları
Metabolik etkileri
Adrenal fonksiyon bozuklukları
Cushing sendromu
Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı)
Konjenital adrenal hiperplazi
 
GİRİŞ
  • Adrenal bezler böbreklerin üst ucunda yer alan, her biri farklı köken ve fonksiyona sahip, dış kısımda korteks ve iç kısımda medulla olmak üzere iki bölümden meydana gelmiş organlardır. Adrenal bezden salınan hormonlar iki sınıfta incelenir.
  • Adrenal Hormonlar:
    1. Adrenal korteks hormonları
    2. Adrenal medulla hormonları
ADRENAL KORTEKS HORMONLARI
  • Adrenal korteks 50 kadar steroit sentezlerse de bunlardan sadece birkaç tanesinin biyolojik etkinliği vardır.
  • Adrenal korteks hormonları temel etkilerine göre şu şeklinde sınıflandırılır:
    • Glikokortikoitler
    • Mineralokortikoitler
    • Androjenler
Önemleri
  • Glikokortikoitler ağır streslere uyum sağlamada, mineralokortikoitler normal Na-K dengesi için gereklidir.
  • Her iki grubun yapay şekilleri tedavi amacıyla kullanılır.
  • Glikokortikoitler güçlü anti-enflamatuvar ajanlardır.
  • Eksiklik ve fazlalıkları yaşamı tehdit eden ciddi sonuçlara neden olur.
 
Adrenal korteks 3 farklı tabakadan oluşur.
  1. Zona glomerulosa (Mineralokortikoitler salınır)
  2. Zona fasciculata (Androjenler ve Glikokortikoitler salınır)
  3. Zona reticularis (Androjenler ve Glikokortikoitler salınır)
  1. Glikokortikoitler
  • 21 karbonlu steroitler olup birçok etkiye sahiptirler.
  • En önemli etkileri glukoneogenezi uyarmalarıdır.
  • İnsanda baskın glikokortikoit Kortizoldür.
  • (Kortikosteron kemirgenlerde baskındır)
 
  1. Mineralokortikoitler
  • 21 karbonlu steroitlerdir.
  • En önemli etkileri böbreklerde Na+ tutulması ile K+ ve H+ atılmasını uyarmaktır.
  • Bu sınıfa giren en güçlü hormon Aldosteron’dur.
 
  1. Androjenler
  • 19 karbonlu steroitlerdir.
  • Androjen öncülü olan dehidroepiandrosteron ile zayıf bir androjen olan androstenodion kortekste önemli miktarda üretilir.
  • Bunlar diğer dokularda daha güçlü androjenlere çevrilir.
  • Özgül steroidojenik enzimlerin kusurlu olması halinde androjenlerin patolojik kaynağı haline gelirler.
  • Kadınlarda androjenler başlıca adrenal kortekste sentezlenir.
  • Normal böbreküstünde östrojenler önemli miktarda üretilmez (Kanser ve menopoz sonrası dönem hariç)
Glikokortikoitler bir miktar mineralokortikoit, mineralokortikoitler ise bir miktar glikokortikoit aktivitesi taşırlar. Biyolojik etkinlik bir miktar çakışır.
Aldosteronun mineralokortikoit etkisi kortizol veya kortikosteronun etkisinin 1000 katı, 11-Dezoksikortikosteronun 30-50 katıdır.
 
Kimyasal yapı ve Adlandırma
  • Siklopentanoperhidrofenantren halka yapısına sahiptirler.
  • 10 ve 13. pozisyonda açı yapan metil grupları halka sisteminin önüne doğru çıkmıştır ve referans noktası olarak kullanılır. Bu gruplarla aynı düzlemde olanlar cis veya b olarak adlandırılır, düz çizgi ile gösterilir.
  • 17-Ketosteroitler: 17. karbonda keto grubu taşırlar. (Örnek: 19 C’lu androjenlerden bazıları)
  • 17-Hidroksikortikosteroitler: 17. karbonda OH taşırlar. (Örnek: Glikokortikoitler)
 
ADRENAL STEROİT HORMONLARIN SENTEZI
  • Adrenal korteks steroit hormonları büyük bölümü plazmadan gelen küçük bir kısmı da mevalonat ve squalen yoluyla in situ olarak oluşan kolesterolden sentezlenir.
  • Böbreküstü bezinin ACTH (cAMP yoluyla) ile uyarılması sonucu esteraz aktifleşir ve oluşan serbest kolesterol mitokondrilere girer.
  • Mitokondride sitokrom p-450 yan zincir koparıcı enzim (kolesterol desmolaz) kolesterolü 21 karbonlu pregnenolona çevirir. (6 karbonlu izokaproaldehit uzaklaştırılır)
  • Bütün steroit hormonlar böbreküstü hücresinin mitokondri ve endoplazmik retikulumda pregnenolon yoluyla kolesterolden sentezlenir
  • Kolesterolün pregnenolona dönüşümü tüm steroit hormonların sentezinde hız sınırlayıcı basamaktır.
Glikokortikoit sentezi
  • Pregnenolon 3b-hidroksisteroit dehidrogenaz ve D5,4 izomeraz gibi iki tane düz endoplazmik retikulum enzimi tarafından progesterona çevrilir.
  • Progesterondan sırasıyla 17, 21 ve 11. karbonların hidroksilasyonları sonucu kortizol sentezlenir.
  • Ürünler: 17a-Hidroksiprogesteron®11-Deoksikortizol ® Kortizol
  • Enzimler sırasıyla 17a-Hidroksilaz, 21-Hidroksilaz, 11b-Hidroksilaz
Şekil  Böbrek üstü steroitlerinin üç büyük sınıfının sentezine katılan yollar. Enzimler kutular içinde sunulurken her basamağa ait değişiklikler taranarak belirtilmiştir.17a-Hidroksilaz ve C17-20 Liyaz aktiviteleri, P450 C17 olarak gösterilen bir enzimin
iki parçasıdır.
Mineralokortikoit sentezi
  • Pregnenolon glikokortikoit sentezindeki gibi progesterona çevrilir.
  • Progesteron sırasıyla 21. ve 11. karbonlardan hidroksillenerek 11-Deoksikortikosteron (aktif Na tutucu) ve kortikosteron (güçlü glikokortikoit, zayıf mineralokortikoit aktivitesi) elde edilir.
  • 18 Hidroksilaz kortikosterona etki ederek 18-OH kortikosteron oluşturur bu da 18 alkolün bir aldehide çevrilmesiyle (18-OH steroit dehidrogenaz) aldosterona dönüşür.
  • Zona glomerulozada 17a-Hidroksilaz bulunmadığı için kortizol sentezlenemez.
BKZ yukardaki şekil
Androjenlerin sentezi
  • Adrenal korteks tarafından sentezlenen ana androjen veya androjen öncülü dehidroepiandrosteron (DHEA) dır.
  • 17a-hidroksiprogesteronun çoğu glikokortikoit yolunu izlerken az bir bölümü 17-20 liyaz etkisiyle iki karbonlu yan zincirin uzaklaştırılması sonucu DHEA’a dönüşür.
  • Glukokortikoid biyosentezi hidroksilazlardan birinin eksikliği sonucu bastırılacak olursa adrenal androjen üretimi belirgin şekilde artar (Adrenogenital sendrom)
  • DHEA’nın yaklaşık yarısı adrenallerde, kalanı karaciğerde ve böbreklerde sülfatlanır (DHEA-SO4). Dolaşımda hem DHEA hem de DHEA-SO4 bulunur. Dolaşımdaki DHEA/DHEA-SO4 oranı yaklaşık 2 civarındadır. Dolaşımdaki DHEA’nın yaklaşık %50sinin ve DHEA-SO4’ün %90dan fazlasının kaynağı adrenallerdir.
  • DHEA’a sülfat eklenmesi sonucu oluşan DHEA-SO4 inaktiftir. SO4’ın uzaklaştırılmasıyla yeniden aktif hale geçer.
  • 3b-OH Steroit Dehidrogenaz ve D5,4 izomerazın etkileri zayıf androjen olan DHEA’yı daha güçlü Androstenodiona çevirdiğinden DHEA gerçekte bir prohormondur.
  • Androstenodion 17. pozisyonda indirgenerek en güçlü androjen olan testosteronu oluşturur.
  • Adrenal korteks az miktarda östrojenik steroitler ve androjenler salgılar. Ancak
testosteronun temel kaynağı testistir. Erkekte plazma testosteron miktarının yaklaşık % 8’i adrenal bezlerden, yaklaşık %92’si ise testislerden sentezlenir.
Kadında testosteronun kaynağı %25 kadarı overlerden, %25 kadarı adrenallerden, geri kalanı derialtı yağ dokusu, kas, karaciğer gibi dokularda androstenodiondan sentezlenir.
Testosteron miktarı erkeklere göre düşüktür (yaklaşık 1/10).
BKZ yukardaki şekil
Steroit hormonların Salınması
  • Steroit hormonlar üretildikleri anda plazmaya salınırlar, genellikle depolanmazlar.
  • Kortizol salınması ACTH salınmasına ait diurnal ritm tarafından düzenlenen bir salınım gösterir. (Sabah 08:00-09:00 en yüksek düzeyde, akşam 22:00-24:00 en düşük düzeyde)
 
STEROİT HORMONLARIN TAŞINMASI
  • Suda çözünmediklerinden plazmada bir proteine bağlanarak taşınmaktadırlar.
  • Hormonlar için plazmada depo görevi yapan taşıyıcı proteinler hormon düzeyindeki akut değişimleri engellemekte ve hormonları metabolik yıkımdan korumaktadır.
Glikokortikoitlerin taşınması
  • Ana plazma taşıyıcı proteini transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin–CBG-) adlı bir a-globulindir. CBG karaciğerde sentezlenir ve sentezi östrojenler tarafından artırılır.
  • Yaklaşık %15-20 kadarı albüminle taşınır.
  • Dolaşımdaki total kortizolün %5-8 kadarı serbest kortizoldür. Aktif olan kısım serbest formudur.
Mineralokortikoitlerin taşınması
  • Aldosteronunu yaklaşık %50 kadarı albumine, %10 kadarı CBG’ye bağlı olarak, %40 kadarı ise serbest halde bulunmaktadır.
  • Kortikosteron ve 11-Deoksikortikosteron CBG’ye bağlanarak taşınır.
Andojenlerin taşınması
  • DHEA ve DHEA-SO4 temelde albümine bağlı olarak taşınırlar.
  • Testosteron ve dihidrotestosteron Seks Hormonu Bağlayıcı Globülin (SHBG)’e bağlı olarak taşınır.
 
STEROİT HORMONLARIN METABOLİZMA VE ATILMASI
  • Metabolizma ve atılma hızı taşıyıcı protein miktarına bağlıdır.
 
Glikokortikoitlerin Atılımı
  • Kortizolün karaciğerde A halkası indirgenmekte ve 3. karbon atomu glukuronik asit ve az miktarda sülfat ile konjuge edilmektedir. (İndirgenme ve konjugasyon)
  • Suda çözünebilir hale gelen ürünler safraya, oradan da çoğu entero-hepatik dolaşıma katılır. %70’i idrarla, %20’si dışkıyla, %10’u cilt yoluyla atılır.
  • Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3-glukuronit’dir
Mineralokortikoitlerin  Atılımı
  • Plazmadaki aldosteronun büyük kısmı serbest halde az bir bölümüde zayıf bağlarla proteine bağlı olduğundan karaciğer tarafından hızla metabolize edilmektedir.
  • Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3-glukuronitdir. Bu da idrarla atılır.
Androjenlerin atılımı
  • 17-keto bileşikleri halinde atılır.
  • Adrenal korteks tarafından küçük miktarda salgılanan testosteron bir 17-keto bileşiği değildir. Fakat karaciğer testosteronun yaklaşık %40 kadarını 17-keto bileşiklere çevirerek atar.
  • DHEA, idrar ile atılan 17-ketosteroitlerin temel öncül bileşiğidir. Bununla birlikte androstendion ve matabolitleri de 17-ketosteroitler olarak idrardan atılır.
  • Erkeklerde idrarla atılan 17-ketosteroitlerin 1/3’ü testislerden salınan testosteronun metabolitidir. Geriye kalan 2/3’lük kısmının çoğu adrenal bezler tarafından yapılan steroitlerinden gelmektedir. Kadınlarda ise 17-ketosteroitlerin hemen hemen tamamı adrenal bezlerden kaynaklanır.
 
ADRENAL HORMONLARIN SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ
Glikokortikoitlerin  sentezinin düzenlenmesi
  • Kortizol sentezi ve salgılanması hipotalamik CRF kontrolü altındaki ACTH tarafından düzenlenmektedir. (Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks)
  • Klasik bir negatif geriye doğru besleme inhibisyonu söz konusudur.
Şekil: Kortizol sekresyonun düzenlenişi
Mineralokortikoitlerin sentezinin düzenlenmesi
  • Mineralokortikoit sentezi ekstraselüler sıvıdaki K+ konsantrasyonu ve renin-anjiotensin sistemi tarafından düzenlenir.
  • Bazı koşullarda Na ve ACTH ve nöral mekanizmalar aldosteron sentezinde etkili olur.
  • K+ iyonları 18-OH Dehidrogenaz enziminin aktivitesini düzenleyerek doğrudan etki yapar. Hiperkalemide bu enzim aktivitesinin artmasına bağlı aldosteron sentezi artar.
  • Angiotensin II, kolesterolden pregnenolon oluşumu ile 18-Hidroksilaz ve 18-OH Dehidrogenaz’ın etkili olduğu tepkimeleri hızlandırarak aldosteron sentezini artırır.
  • Kan basıncının düşmesi, beta-adrenerjikler ve prostaglandinler renin salınımını uyarırken, kan basıncının artması, tuz yüklenmesi, beta-adrenerjik antagonistler, prostaglandin inhibitörleri, potasyum, vazopressin ve anjiotensin II renin salınımını baskılar.
Etki mekanizmaları
  • Adrenal korteks hormonları hücre içi reseptörlere bağlanır. Oluşan hormon-reseptör kompleksi nukleusa taşınır. Burada özgül bir DNA bölgesi olan hormon yanıt elemanına (HRE)  bağlanır. Sonra RNA sentezini ve dolayısıyla düzenleyici protein sentezini uyarırlar.
 
ADRENAL STEROİT HORMONLARIN METABOLİK ETKİLERİ
Glikokortikoitlerin metabolik etkileri
  • Glukoneogenezi artırarak insülinin etkisini antagonize eder.
  • Yağların merkezi depolanmasını (yüz ve boyunda) artırır. Ekstremitelerde ve karaciğerde lipolizi teşvik eder.
  • Genel olarak protein katabolizmasını artırırken, protein sentezini azaltır. Karciğer ve böbrekte protein sentezini artırırlar. (Karaciğerde anabolik, periferde katabolik etkili.)
  • Antienflamatuvar ve immunsupresif etki gösterir.
  • Zayıf mineralokortikoit etki gösterirler.
 
Mineralokortikodilerin metabolik etkileri
  • Böbrekte distal tubul ve toplayıcı kanalları etkileyerek Na+ un tutulmasını sağlar (aktif taşıma). Sodyuma suyun pasif geçişi eşlik ettiğinden sodyumla birlikte su da tutulmuş olur.
  • Ayrıca böbrekten K+, H+, ve NH4+ salgılanmasını teşvik eder.
  • Ter bezleri, barsak mukozası ve tükrük bezleri gibi diğer epitel dokularda iyon taşınmasını da etkilerler.
Androjenlerin metabolik etkileri
  • Erkeklerde sekonder seks karakterlerinin gelişmesini sağlayan androjenler, kadınlarda virilizme neden olmaktadır.
 
ADRENAL FONKSİYON BOZUKLUKLARI
  1. Böbrek üstü bezi hiperfonksiyonu
  2. a) Kortizol fazla salınımı (Cushing sendromu)
  3. b) Aldosteron fazla salınımı (Primer aldosteronizm – Conn sendromu-, Sekonder aldosteronizm)
  4. c) Androjenlerin fazla salınımı (Konjenital adrenal hiperplazi, Adrenokortikal kanser)
  1. Böbrek üstü bezi hipofonksiyonu
  2. a) Primer yetmezlik (Addison hastalığı, Konjenital adrenal hiperplazi)
  3. b) Sekonder/Tersiyer yetmezlik (Tümör, Enfarktüs, Enfeksiyon)
  1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU
 
CUSHİNG SENDORUMU
Kortizol düzeyi yüksektir.
Sebep:
  1. Steroitlerin fazla kullanılması
  2. Aşırı ACTH salınması:
Hipofiz adenomu
Tömörlerin ektopik ACTH salgılaması
  1. Aşırı kortizol salınması:
Adrenal adenom
Adrenal neoplazma
Bulgular:
  • Glukoz intoleransı, hiperglisemi, glikozüri
  • Protein katabolizmasında artış: Glukoneogenezde artış, Azot atılımında artış, Negatif azot dengesi
  • Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü)
  • Yuvarlak kırmızı aydede yüzü
  • Ciltte incelme
  • Yüksek sodyum, düşük potasyum, alkaloz, ödem ve Hipertansiyon
 
PRİMER ALDOSTERONİZM (CONN SENDROMU)
  • Tek başına mineralokortikoitlerde artış vardır.
  • Aldosteron artar. Plazma renin ve anjiotensin II baskılanmıştır.
  • Aldosteron böbreklerde distal tübül lümeninden tübüler hücrelere potasyum ve hidrojen karşılığında  sodyumun transferini sağlar. Bunun neticesinde kan sodyum düzeyi artarken potasyum düşer. Hidrojen miktarının azalmasına bağlı da alkaloz mg. Sodyumla birlikte su da tutulduğundan tansiyon artar.
Nedenler:
  • Böbrek üstü bezi adenomu
  • Zona glomeruloza hücrelerinin bilateral hipertrofisi
  • Böbrek üstü bezi kanseri (çok nadir)
Klinik bulgular:
  • Hipertansiyon (Böbreklerden fazla sodyum tutulmasına bağlı gelişir.)
  • Kaslarda zafiyet, bazen paralizi (K+ düşüklüğüne bağlı gelişir)
  • Gizli tetani ve parestezi (Böbreklerden H+ atılmasına bağlı Alkaloz meydana gelir. Alkalozda iyonize kalsiyum miktarı düşer. İyonize kalsiyum düşüklüğüne bağlı bu bulgular görülebilir. İyonize kalsiyum çok düşerse tetani aşikar hale gelir, konvülsiyon vs oluşur.)
  • Polidipsi ve poliüri (Potasyumun uzun süre düşük olmasına bağlı Hipokalamik Nefropati gelişir. Bu hastalıkta potasyum eksikliğine bağlı böbreğin idrarı yoğunlaştırma fonksiyonu bozulur ve fazla su atılır –poliüri-. Bunun neticesinde de atılan suyu yerine koymak için fazla sıvı alınır –polidipsi-.)
(Asidozda hücre içine hidrojen sızarken dışarıya da potasyum sızar. Bunun neticesinde hiperkalemi gelişir. Hiperkalemide ise potasyum böbrekteki sodyum / hidrojen pompasına  bağlanmak için yarışır. Bunun neticesinde potasyum atıldığından dolayı hidrojen atılamaz ve asidoz gelişir. Özetle hiperkalemi asidozu, asidoz hiperkalemiyi teşvik eder.
İnsülin potasyumun hücrelere girmesini sağlar. Diybette hiperkalemiye eğilim, dolayısıyla asidoza eğilim olur. Hiperkaleminin tedavisinde glukoz  verilerek insülin salgısı artırılır (veya direk glukoz + insülin verilir). Böylece potasyumun hücreye girişi sağlanır.
Değişik nedenlere bağlı oluşan hiperkalemi aldosteron sentezini uyarır. Sentezi artan aldosteron da yüksek miktardaki potasyumun böbreklerden atılmasını artırarak hiperkalemiyi gidermeye çalışır. Bir tür dengeye ulaşma mekanizması olarak düşünülebilir.)
  1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI)
  • Sürrenal korteksin tüm katmanlarının bilateral harabiyetidir.
Nedenler:
  • Otoimmün adrenalitis
  • Tüberküloz
  • Sürrenalektomi
  • Nadir nedenler: İkincil tümör odakları, Amiloidoz, Hemokramatoz, Histoplazmozis, Sürrenal kanaması.
Bulgular:
  • Yorgunluk, halsizlik, letarji (uyuşukluk-isteksizlik hali), iştahsızlık, kilo kaybı, baş dönmesi ve postural hipotansiyon, pigmentasyon
  • Nadir bulgular: Hipoglisemi, kadında vücut kıllarında kaybolma, depresyon.
 
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
  • Sürrenal steroit hormon sentezinde bir grup enzim (21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz) kalıtsal olarak eksiktir.
  • Kortizol sentezi azalmıştır.
  • Bu azalmaya cevap olarak hipofizden salınan ACTH artar.
  • ACTH’ın uyarısına karşın enzimler eksik olduğundan son ürün azalmıştır, fakat ara ürünler artar. Ara ürünlerin (17-alfa hidroksiprogesteron) artması androjenlerin yapımında artışa neden olur.
  • ACTH’ın sürekli uyarısına yanıt olarak adrenal hiperplazi gelişir.
  • Adrenal androjenler artmasından dolayı Adrenogenital Sendrom gelişir:
    • Vücut büyümesi
    • Virilizasyon (Kadında erkeksi özellikler)
    • Şüpheli dış genital organlar
 
SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK
  • Hipotalamus veya ön hipofiz bezi tümör, enfarktüs veya enfeksiyonuna bağlı olan ACTH yetmezliğidir.
  • Uzun süre kortikostreoit kullanılması da ACTH salımımını baskılayabilir. Bunun sonunda uzun süre uyarı yokluğundan sürrenal bezlerde atrofi gelişebilr.
ÖZET
Adrenal Korteks Hormonları
Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona retikülaris)
            Temel hormon Kortizol.
            CBG ile taşınır.
            Karaciğerde konjugasyon → İdrarla (%70), feçesle (%20), ciltle (%10) atılır.
            Hiperglisemik etki
            CRP → ACTH → Kortizol
            Cushing send → Kortizol ↑
 
Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo)
            Temel hormon Aldosteron
%50’si Albüminle taşınır.
Karaciğerde konjugasyona uğrar, idrarla atılır.
            Tansiyon artarıcı etki
            Renin-anjiotensin sistemiyle ve potasyumla uyarılır.
            Konn send (primer aldosteronizm)  →Aldosteron↑
Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris)
Dihidroepiandrosteron → (Karaciğer ve böbrekte) DHEA-SO4: Albüminle taşınır.
            DHEA → Androstendion ↔ Testosteron → E2 → Östron
                                    Östron
            DHEA, Androstendion: 17-Ketobileşikleri şeklinde idrarla atılır.
Konjenital adrenal hiperplazi (21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz eksik) → Adronogenital sendrom.

Bir Cevap Yazın