Adrenal Medulla Hormonları

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

ADRENAL MEDULLA HORMONLARI
Amaç
Adrenal medulla hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.
 
Öğrenim hedefleri
  • Adrenal medulla
  • Adrenal medulla hormonları (Katekolaminler)
  • Adrenal medulla hormonlarının önemi
  • Kimyasal yapıları
  • Biyosentezleri ve sentezin düzenlenmesi
  • Depolanma ve salgılanmaları
  • Metabolizmaları
  • Fizyopatoloji
  • Etki Mekanizmaları
  • Metabolik etkileri
Giriş
Adrenal medülla, sempatik sinir sisteminin bir uzantısı olup, adrenal korteksinin çevrelediği ve kromaffin hücrelerden oluşan bir dokudur. Kromaffin hücrelere bu adın verilme nedeni potasyum dikromat ile işlem gördüklerinde kırmızı-kahverengi bir renk oluşturan granüller taşımalarıdır. Kromaffin’in kelime anlamı “Boya almaya yatkın olan, krom tuzlarıyla iyice boyanan” demektir. Medulla, kromaffin dokudan zengin bir yapıdır. Kromaffin hücreler ayrıca kalp, karaciğer, böbrek, gonadlar ve MSS’de de bulunur.
 
Adrenal medulla sempatoadrenal sistemin bir parçasıdır.
Sempatoadrenal sistem: Üç bileşenden oluşur.
  1. Parasempatik sinir sistemi (Kolinerjik pre ve post gangliyonik sinirler)
  2. Sempatik sinir sistemi (Kolinerjik pregangliyonik ve adrenerjik postgangliyonik sinirler)
  3. Adrenal medulla
Adrenal medulla aslında sempatik sistemin bir uzantısıdır. Çünkü splanknik sinire ait preganglionik lifler kromaffin hücrelerin yerleştikleri medullada sonlanmaktadırlar.
Bu liflerin kromaffin hücreleri uyarmasıyla bu hücrelerde adrenal medulla hormonları sentez edilir. Bu hormonlar adrenalin (epinefrin), noradrenalin (norepinefrin) ve dopamindir. Bunlara katekolaminler adı da verilir.
Adrenalin adrenal medulla dışında diğer dokularda üretilmez ve adrenal medulla ürünlerinin %80’ini oluşturur. Adrenalinin tersine Noradrenalinin %80’i sempatik sinirlerin uyardığı organlarda sentezlenir ve orada etkisini gösterir. Kalan %20si ise sinir uçlarında yapılıp dolaşımla hedef hücrelere erişir.
Adrenal medulla aksonal uzantıları olmayan özgün bir gangliyondur. Sentezlediği ürünleri depolar, salar ve böylece uzun mesafelerde etkili olur.
Önemi
  • Bu hormonlar hayat için zorunlu değildir.
  • Akut ve kronik streslere uyum için gereklidir (Strese örnekler: Fiziksel aktivite, aşırı soğuk, hipoglisemi, korku ve heyecan gibi duygusal uyarılar)
  • Bu anlamda ani stres cevabı (fight or flight =kavga et yahut kaç) şartlarını düzenlerler
  • Beyin, kas, karaciğer ve kardiyopulmoner sistem gibi hayati önem taşıyan organlardaki birçok karmaşık olay, diğer organlar aleyhine olarak düzenlenir.
  • Strese yanıtta katekolaminlerin yanında diğer yardımcı hormonlar da salınır. Bunlar: glukokortikoidler, büyüme hormonu, glukagon, vazopressin ve anjiotensin II.
Kimyasal yapıları
Adrenal medulla hormonları kimyasal yapı bakımından katekol türevleridir. Dihidroksibenzen olarak bilinen katekol yapısına bir alkilamin zinciri eklenince ortaya genel olarak katekolamin olarak bilinen adrenal medulla hormonları çıkar.
(Katekol çekirdeği + alkilamin zinciri)
Tirozinden sentezlendiklerinden aminoasit türevi hormonlardır.
Norepinefrin + Metil = Epinefrin
 
Biyosentezleri
Tirozinden 4 basamakta sentezlenir.
  1.   Tirozin hidroksilaz basamağı (Halka hidroksillenmesi)
  2.   DOPA dekarboksilaz basmağı (Dekarboksilasyon)
  3.   Dopamin b-hidroksilaz basamağı (Yan zincir hidroksillenmesi)
  4.   Feniletanolamin N-metiltransferaz (PNMT) basmağı (N-metillenme)
  1.   Tirozin hidroksilaz basamağı (Halka hidroksillenmesi)
Enzim Tirozin hidroksilazdır. Tirozin hidroksilaz bir Oksidoredüktaz dır.
Hız kısıtlayıcı basamaktır.
Kofaktörü tetrahidropteridindir.
Ürün: L-DOPA (3,4-Dihidroksifenilalanin)
Tirozin hidroksilazın kontrol mekanizmaları:
  1. En önemli düzenlenme mekanizması katekolaminlerin yaptığı geri bildirim inhibisyonudur.
  2. a-metil tirozin gibi tirozin türevleri tirozin hidroksilazı yarışmalı olarak inhibe eder.
  3. Bir grup bileşik Fe’le şelasyon yaparak kofaktörü uzaklaştırır. (a, ¢a-dipiridil)
  • Katekolaminler kan-beyin engelini aşamazlar. Beyinde sentezlenmeleri zorunludur. Parkinson hastalığında dopamin sentezinde yetmezlik vardır. Bu hastalarda tedavi olarak L-DOPA verilir. L-Dopa kan-beyin bariyerini geçebilir. L-Dopadan dopamin sentezlenir. DOPA Dekarboksilaz tüm dokularda mevcuttur.
 
  1.   DOPA dekarboksilaz basmağı (Dekarboksilasyon)
Dopa dekarboksilaz Pridoksal fosfata bağımlıdır.
Reaksiyon sonunda DOPAMİN (3, 4- Dihidroksifeniletanolamin) oluşur.
a-Metil dopa gibi L-Dopa’ya benzeyen bileşikler bu tepkimenin yarışmalı inhibitörüdür. Bazı hipertansiyon türlerinin tedavisinde etkindirler.
  1.   Dopamin b-hidroksilaz (DBH) basamağı (Yan zincir hidroksillenmesi)
Dopamin b-hidroksilaz karma işlevli bir oksidazdır.
Bu reaksiyon için askorbat, Cu ve fumarat gerekir.
Diğer enzimlerden farklı olarak kromaffin granüllerde yer alır.
Ürün Norepinefrindir.
  1. Feniletanolamin N-metiltransferaz (PNMT) basmağı (N-metillenme)
Feniletanolamin N-metiltransferaz (PNMT) çözünebilen bir enzim olup, sitoplazmada bulunur. Metil vericisi S-adenozilmetiyonindir.
Ürün Epinefrindir.
PNMT sentezi böbreküstü portal sistemi yoluyla medullaya ulaşan glikokortikoit hormonlar tarafından kamçılanır. Epinefrin tarafından ise baskılanır.
 
 
Katekolamin sentezi sinir uyarılarıyla düzenlenir
  • Sinirsel uyarılar hipotalamus ve betin sapı tarafından denetlenir. Splanknik sinirlerin uyarılması sonucu katekolaminler salınır. Ancak gerçek geri bildirim ilmiği tanımlanmamıştır.
  • Katekolamin sentez yolundaki enzim sentezlerin kamçılanması strese bir uyum yoludur. Tirozin hidroksilaz ve Dopamin beta hidroksilazın sentezlerinin indüklenmesi nöral, PNMT’ın indüklenmesi ise endokrin etmenlere bağlı olarak düzenlenir.
  • Akut ve kronik streste düzenlenme farklı olabilir. Örnek:
Akut streste Tirozin hidroksilaz aktivitesi artar, ancak miktarı değişmez. Kronik sempatik sinir aktivitesinin eşlik ettiği uzun süren streste ise Tirozin hidroksilaz miktarı artar. Bunların her ikisinin neticesinde de norepinefrin sentezi artar.
Depolanma ve salgılanma
  • Katekolaminler sentez edildikten sonra kromaffin granüllerde depolanırlar.
  • Granül içeriğinde ayrıca Kromogranin A, ATP-Mg+2, DBH ve Ca+2 yer alır.
  • Bir mol ATP dört mol katekolamin bağlar.
  • Salınma kalsiyuma bağımlıdır. Medullanın sinirsel uyarılması depo tanecikleri zarlarının plazma zarı ile kaynaşmasıyla sonuçlanır ve bu da NE ve E nin ekzositozla salınmasına yol açar. NE ve E ile birlikte granül içindeki diğer maddeler de hücre dışına salınır.
  • Katekolamin salgılanmasını kolinerjik ve b-adrenerjik etkenler uyarmakta, a-adrenerjik etkenler ise baskılamaktadır.
  • Salgılanmış katekolaminlerin nöronlardan geri alınması bunların etkinliğini hızla sonlandıran bir mekanizmadır. Medulla bu mekanizmaya sahip değildir.
Metabolizma
  • Nöral uyarıyla plazmaya salınırlar.
  • Plazmada albumine gevşek bağlı olarak veya proteine bağlanmadan dolaşırlar.
  • Epinefrin karaciğer ve iskelet kasında hızla metabolize olur. İdrarla %5 kadarı değişikliğe uğramadan çıkar.
  • Norepinefrinin çok azı periferik dokulara ulaşır.
  • Yarı ömürleri son derece kısadır (10-30 sn). Çok hızlı metabolize olurlar.
  • Metabolitleri idrarla atılır.
 
Metabolizma için 3 temel yol vardır.
  1. O-metilasyon: Temel yoldur.
  2. Oksidatif deaminasyon
  3. Konjugasyon : En önemsiz yoldur.
  1. O-Metilasyon
  • Sorumlu enzim katekol-O-metil transferaz (COMT) dır.
  • Bu enzim Mg bağımlı sitozolik bir enzimdir
  • Benzen halkasının meta konumuna bir metil grubu katılmasını sağlar.(Metil verici SAM dir)
  • Sonuçta homovalinik asit, metanefrin ve normetanefrin gibi ürünler ortaya çıkar.
  1. Oksidatif deaminasyon
  • Sorumlu enzim Monoaminooksidaz (MAO) dır.
  • Bu enzim bakır içeren mitokondrial bir flavoproteindir. Monoaminleri aminsizleştirir.
  • MAO-A ve MAO-B olmak üzere iki izozimi vardır.
  • MAO-A sinir dokusunda bulunur. Serotonin, E ve NE i aminsizleştirir.
  • MAO-B sinir dışı dokularda bulunur. Benzilamin ve feniletilamin üzerine etkilidir.
  • Dopamin ve tiramin her iki form tarafından metabolize edilir.
  • MAO inhibitörleri depresyon tedavisinde kullanılır. Ancak bu ilaçlar sempatomimetik aminli gıda ve ilaçlarla etkileşime girer. Tedavide bu durum göz önünde tutulmalıdır.
  • E ve NE nin O-metillenmesi ve ardından deamine olması ile Vanilmandelik asit (VMA) veya 3-metoksi-4-hidroksimandelik asit oluşur.
  1. Konjugasyon
  • O-metillenmiş türevler glukuronik veya sülfirik asitle konjugasyona uğratılarak atılır.
Feokromasitoma
Katekolaminlerin klinik tanı açısından en değerli metabolitleri metanefrinler ve VMA dır. Medullar hiperfonksiyona yol açan feokromositomanın tanısında önemlidirler. Feokromasitomada idrarda VMA ve Metanefrin düzeyi artar.
 
 
 
 
KATEKOLAMİNLERİN HORMONAL ETKİLERİ
Kotekolaminler reseptör aracılığı ile etki ederler. Adrenalin ve noradrenalinin bağlandığı reseptörlere adrenerjik reseptörler denir. Dopaminin bağlandığı reseptörlere dopaminerjik reseptörler denir.
Dört tip adrenerjik reseptör vardır:
  1. α1
  2. α2
  3. β1
  4. β2
Katekolaminler bağlandıkları reseptör tipine bağlı olarak etkilerini meydana çıkarırlar.
Adrenalin α ve β adrenerjik reseptörlere bağlanırken, Noradrenalin fizyolojik konsantrasyonlarda temel olarak α adrenerjik reseptörlere bağlanır. β adrenerjik reseptörler noradrenaline göreceli olarak duyarsızdır.
Bir hücre topluluğu hangi tip reseptörü en fazla içeriyorsa ve bu reseptörlere hangi katekolamin en güçlü olarak bağlanıyorsa o katekolamine ait etkiler sergilenir.
 
 
Epinefrinin Etkileri
  1. Metabolik etkiler: Epinefrin metabolik etkileri güçlü olan bir hormondur. Bu etkiler b adrenerjik reseptörler üzerinden gerçekleşir.
Epinefrin:
Kas ve karaciğer hücrelerinde glikojen yıkımını hızlandırır.
Kas ve karaciğer hücrelerinde glikojen sentezini yavaşlatır.
Karaciğerde glukoneogenezisi hızlandırır. Bütün bu etkilerin sonunda glikoz üretimi artar ve organizma bu glikozu yakıt olarak kullanır.
Kas hücrelerinde glikolizi hızlandırır ve daha fazla ATP üretilmesine neden olur.
Lipolizi hızlandırır. Yağ asitleri yağ dokularından kana doğru mobilize olur. Böylece organizmanın yağ asitlerinden yakıt olarak yararlanması sağlanır.
Glukagon sekresyonunu artırır, İnsülin sekresyonunu azaltır. Bu iki hormonal etki sonunda kan glikozu artar, kas dokusu ATP sentezi için gerekli yakıt kaynağını bulmuş olur. Bir başka deyişle, glukagon artarak ve insülin azalarak epinefrinin etkilerini güçlendirirler.
Karbonhidrat metabolizması üzerine etkiler b2’ler üzerinden olduğundan noradrenalinin etkileri adrenaline göre çok daha zayıftır.
Karbonhidratlar üzerine bu etkiler sonucu oksijen tüketimi %20-40 kadar artar.
B- Visseral Etkileri:
Kardiak Etkiler:  b1 reseptörleri aracılığı ile olur. Epinefrin kalbi kuvvetli bir biçimde uyarır. Nabız hızlanır atışlar düzensiz hale gelir, kalp daha güçlü kasılır ve debisi artar.
Damarlar üzerine etki: Cilt, müköz membran ve splanknik organların arteriollerinde kuvvetli vazokonstriktör, kas dokusu, koroner arterler ve serebral arterlerde ise vazodilatatör etki yapar. Böylelikle kan akımı hayati organlara yönlendirilmiş olur. Epinefrinin, damar sistemindeki genel etkisi vazodilatasyon ağırlıklı olmasına rağmen kalpteki etkileri dikkate alındığında kan basıncını yükselten bir ajandır.
Düz kaslar üzerine etki: Bu etki b2 reseptörleri (gevşeme) ve a1, reseptörleri (kasılma) aracılığı ile olur. Düz kas dokusu içeren organ sahip olduğu dominant reseptör tipine göre cevap verir. Böylece epinefrin etkisi ile bronş, gastrointestinal ve genitoüriner sistem kaslarında gevşeme olur.
Epinefrin organizmada kanın oksijenlenmesini artıran ve bu özellikteki kanın etkin bir biçimde dokulara taşınmasını sağlayan bir hormondur.
Norepinefrinin Etkileri
            Norepinefrin genellikle a reseptörleri aracılığı ile iş görür, b1 reseptörleri de norepinefrine kısmen duyarlıdır ancak b2 reseptörlerinin ilgisi zayıftır. Norepinefrin periferik damar direncini artırır. Bu olay böbrek, karaciğer ve çizgili kas damarlarındaki vazokonstriksiyonla ilgilidir. Bu olay vagal aktivitenin stimülasyonunu sağladığı için aslında kalp ritmini artırıcı etkisi olmasına rağmen norepinefrin etkisi ile kalp ritmi değişmez, hatta azalma bile olur. Norepinefrin kalbi fazla etkilemeden sebep olduğu genel vazokonstrüksiyon nedeniyle hipertansif bir ajandır. Norepinefrinin merkez sinir sisteminde nörotransmitter etkisi vardır. Çeşitli Adrenerjik Reseptörlerin uyarılması ile ortaya çıkan etkiler tabloda görülmektedir.
Dopaminin Etkileri
            Dopamin merkez sinir sisteminde nörotransmitter görevi yapar, ayrıca prolaktin salgılanmasını inhibe eden bir faktör olarak bilinmektedir. Gen splicing tekniği ile 5 kadar dopamin reseptörü ortaya konmasına rağmen en iyi tanınanları DA1 ve DA2 reseptörleridir. G proteinleri aracılığı ile etki yapan bu iki reseptörden DA1 adenil siklazı aktive ederken, DA2 aynı enzimi inhibe eder.
            Dopamin kalpte epinefrine benzer etki yapar. Renal ve mezenterik (ince bağırsak askısı) damarlarda ise gevşemeye neden olur ve bu etkinin sonucu böbreğin kanlanması artar, sodyum atılımı hızlanır.
 
 
Özet
Adrenal medullada kromaffin hücrelerden katakolaminler salınır.
Katekolaminler
  1. Adrenalin (epinefrin) Diğer dokularda üretilmez. Temel üründür.
  2. Noradrenalin (norepinefrin)
  3. Dopamin
Dopamin ve Noradrenalin aynızamanda Nörotransmitter.
Hayat için zorunlu değillerdir. Fight or flight (kavga et yahut kaç)
Katekol (Dihidroksibenzen) + alkilamin zinciri = katekolaminler
Tirozinden sentezlenirler.
Sentez basamakları:
Tirozin →L-Dopa→ Dopamin→ Norepinefrin→ Epinefrin
İlk reaksiyon kontrol basamağı (Tirozin hidroksilaz)
L-Dopa Parkinson tedavisinde kullanılır.
Plazmada albumine gevşek bağlı olarak veya proteine baglanmadan dolaşırlar.
Yarılanma ömürleri 10-30 sn. Metabolitleri idrarla atılır.
Epinefrin ve Norepinefrinin metaboliti: VMA (Feokromostomada artar)
Dopaminin metaboliti: Homovanilik asit
Üç ayrı tip reseptöre bağlanarak etki gösterirler:
  1. Dopaminerjik
  2. a-adrenerjik (a1 ve a2)
  3. b-adrenerjik (b1 ve b2)
Dopamin dopaminerjik reseptörlere bağlanır. Epinefrin hem a hem de b reseptörlere bağlanır. Norepinefrin a reseptörlerine bağlanır, b reseptörlerine ilgisi azdır.
Epinefrinin metabolik etkisi:
Kan şekerini ve yağ asitlerini artırıcı etkiler. Glukagonda artma, insülinde düşüş.
Hayati organlara daha fazla kan akımı sağlama, kan oksijenlenmesini artırma, Tansiyonu artırma.
Norepinefrinin etkisi:
Damarlarda daralma→Tansiyon artışı

Bir Cevap Yazın