Eikozanoidler

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

EİKOZANOİTLER
 
Amaç
Eikozanoitlerin yapı ve fonksiyonlarını anlamak.
Öğrenim hedefleri
Eikozanoitlerin:          Kaynakları
Sentezleri
            Prostaglandinler ve Tromboksanların sentezi
            Lökotrienler, HETE ve Lipoksinlerin sentezi
Fonksiyonları
 
Giriş
Prostaglandinler (PG), tromboksanlar (TX) ve lökotrienlerden (LT) oluşan eikosanoidler, doğadaki en güçlü hücresel işlev düzenleyicilerindendir ve vücutta hemen hemen her hücrede üretilir.  Temel olarak “yerel” hormonlar şeklinde etki gösterir, kendilerini üreten hücreleri veya farklı tipteki komşu hücreleri etkilerler.
Eikosanoidler, özellikle enfeksiyon veya hasardan sonra görülen yangı yanıtı (inflamasyon) olmak üzere vücutta birçok olaya katılırlar. Yangı yanıtı, istilacı organizmayı tahrip etmek ve hasrı onarmak için vücudun gösterdiği çabaların tümüdür. Bu, kan pıhtısı oluşturmak yoluyla kanamanın kontrolünü de kapsar. Vücudun çeşitli saldırılardan korunması sırasında yangı yanıtı ağrı, şişlik ve ateş gibi belirtileri oluşturabilir. Alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren bireylerde normal yangı yanıtı abartılı veya uygunsuz bir şekilde açığı çıkabilir.
Yangı yanıtına katılmanın yan sıra eikosanoidler ayrıca düz kas kasılmasını (özellikle bağırsak ve uterusta) düzenlerler. Böbrekte su ve sodyum atılmasını arttırır ve kan basıncının düzenlenmesine katılırlar. Sıklıkla düzenleyiciler olarak işlev görürler; bir olayı bazı eikosanoidler uyarırken aynı olayı diğerleri baskılayabilir. Örneğin, bazıları kan damarlarını daraltırken diğerleri genişletir. Bronş daralması ve bronş genişlemesinin düzenlenmesine de karışırlar.
Eikozanoitler
  1. A) Siklooksijenaz yolundan sentezlenenler:
Prostaglandinler (PG)
Tromboksanlar (TX)
  1. B) Lipoksijenaz yolundan sentezlenenler
Lökotrienler (LT)
HETE (Hidroksieikosatetraenoik asit)
Lipoksinler
  1. C) Sitokrom P450 yolundan sentelenenler
Epoksitler
HETE (Hidroksieikosatetraenoik asit)
diHETE (Dihidroksieikosatetraenoik asit)
Eikozanoitlerin kaynakları
Eikozanoitler 20 karbonlu, çoklu doymamış yağ asidi olan araşidonik asitten (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid) üretilirler.
PGH2 (prostaglandin H2) prostaglandinlere bir örnektir.
Araşidonik asit, hücrelerin plazma zarlarını oluşturan lipit çift tabakadasında bulunan fosfoliptlerle esterleşmiş halde bulunur. Araşidonik asit vücutta ilk baştan sentez edilemediğinden, diyetin araşidonik asit içermesi veya kendisinden araşidonik asit sentezlenebilecek diğer yağ asitlerini içermesi zorunludur. Araşidonik asit sentezi için diyetteki temel öncül madde, bitkisel sıvı yağlarda bulunan ve esansiyel bir yağ asiti olan linoleik asittir. Linoleik asit (omega-6) ayçiçek yağında %67,5 oranında, mısır özü yağında %59,6 oranında ve soya fasülyesi yağında %53,7 oranında olmak üzere en fazla bulunan yağ asitidir. Diyetle alınan linoleik asit vücutta araşidonik asite dönüşür.
Diyetle alınan veya linoleattan sentezlenen araşidonik asit, membran zarı fosoflipilerinin (özellikle fosfotidil inozitolün) C-2 deki (2 nolu karbonundaki) OH grubuna esterleşmiş olarak bulunur. Buradan serbestleşmesi için iki yolla olur. Bunlar fosfolipaz A2 veya fosfolipaz C’nin etkinleşmesi ile hidrolizdir. Enzimlerin aktif hale gelmesi ise, histamin veya sitokinler gibi çeşitli uyarıların (agonistler) hedef hücre yüzeylerindeki özel plazma zar almaçları ile ilişkiyle girmesi sonucu gerçekleşir.
 
Fosfolipaz A2
Fosfolipaz A2, gliserol çatısının 2 nolu karbonundaki OH ile yağ asidi arasındaki ester bağını hidroliz eder. Her biri farklı sinyal şelalelerinin aktivasyonu ile uyarılan birçok Fosfolipaz A2 enzimi vardır.
Kortikosteroitler antienflamatuar etki gösterirler, çünkü Fosfolipaz A2’yi baskılayarak araşidonat salınmasını azaltırlar.
 
Fosfolipaz C
Araşidonik asitin fosfolipitlerden salınmasının diğer yolu fosfatidil inozitol sinyal şelalesinin uyarılmasıdır. PI (Fosfatidil inozitol) PIP2’ye (Fosfotidil inozitol 2 fosfat) fosforile olduktan sonra Fosfolipaz C tarafından kırılarak (parçalanarak) diaçilgliserol ve IP3 (inozitol 3 fosfat) açığa çıkar. Daha sonra Diaçilgliserol Lipazın katalizlemesiyle diaçilgliresolden araşidonat serbestleşir.
 
Eikozanoit Sentez Yolları
Araşidonik asit sitozole alındıktan veya sitozolde sentezlendikten sonra, etkinlikleri dokulara göre değişen çeşitli enzimler tarafından eikozanoitlere çevrilir. Bu farklılık, neden bazı hücrelerin damar endotelinde olduğu gibi prostaglandin E2 ve I2 (PGE2 ve PGI2) sentezlerken, trombositler gibi diğer hücrelerin esas olarak tromboksan A2 (TXA2) ve 12-hidroksieikozatetraenoik asit (12-HETE) sentezlediklerin açıklar.
Çeşitli dokularda araşidonik asit metabolizması için üç ana yol vardır.
  1. Siklooksijenaz yolu: Prostoglandinler ve tromboksanlar sentezlenir.
  2. Lipooksijenaz yolu: Lökotrienler, HETE’ler ve lipoksinler sentezlenir.
  3. Sitokrom P450 yolu: Epoksitler, HETE’ler ve diHETE’ler sentezlenir.
Ayrıca enzimatik olmayan, serbest radikaller tarafından katalizlenen reaksiyonlar sonucu izoprostanlar sentezlenir. Bunun yanında beyin dokusunda araşidonik asit etanolaminle birleşerek anandamid oluşturabilir.
  1. Siklooksijenaz yolu: Prostoglandinler ve tromboksanların sentezi
Prostaglandin H2 Sentaz, prostaglandinler, prostasiklinler ve tromboksanların üretildiği halkasal yolun ana basamağını katalizler.
Farklı hücre tipleri PGH2’yi farklı bileşiklere dönüştürür.
PGH2 Sentaz bir hem içeren dioksijenazdır ve endoplazmik retikuluma bağlıdır. (Dioksijenazlar O2’yi bir substrata yerleştirirler.)
PGH2 Sentaz iki aktiviteye sahiptir:
Siklooksijenaz ve Peroksidaz.
PGH2 Sentaz (hem siklooksijenaz ve hem de peroksidaz aktivitesine sahip olmakla beraber) genelde sadece Siklooksijenaz olarak isimlendirilir ve COX olarak kısaltılır.
Aspirin ve ibuprofen türevleri gibi non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAIDs) PGH2 Sentazın siklooksijenaz aktivitesini inhibe ederler. Bunlar ateş, ağrı ve inflamasyonda rol alan prostaglandinlerin oluşmasını baskılarlar. Ayrıca trombositlerde tromboksan oluşumunu engellerler. Tromboksan başlıca trombositlerde üretilir ve trombosit kümeleşmesini kolaylaştırarak pıhtılaşmayı kolaylaştırır. Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar tromboksan oluşumu baskılayarak pıhtılaşmayı kısmen engellerler.
Ibuprofen ve ilişkili bileşikler araşidonik asitin siklooksijenazın aktif bölgesine girmesini sağlayan hidrofobik bir kanalı tıkarlar.
Aspirin ise aktif bölgeye yakın bir serin kalıntısını asetilleyerek araşidonat bağlanmasını engeller. Aspirin inhibisyonu geri dönüşümsüzdür. Trombositlerde tromboksan oluşmasını engeller. Birçok insan aspirinin pıhtılaşmayı önleyici etkisinden dolayı her gün bir aspirin kullanmaktadır. Etkisi uzun sürelidir çünkü trombositler çekirdekten yoksun olduklarından yeni enzim sentezleyemezler.
PGH2 Sentazın iki izoformu vardır, COX-1 ve COX-2 olarak gösterilir (Siklooksijenaz 1 ve 2).
COX-1 hemen tüm dokularda düşük miktarda sürekli olarak sentezlenir. Prostaglandinlerin ve tromboksanların normal fizyolojik fonksiyonları için üretimlerini sağlar.
COX-2 enzimin, büyüme hormonu, sitokinler ve endotoksinlerce uyarılabilen şeklidir.  COX-2 düzeyleri sağlıklı dokuların çoğunda düşük ise de artrit ve kanser gibi inflamatuar hastalıklarda yüksek miktarda sentezlenir. İnflamasyonla ilişkili prostaglandinlerin oluşmasındaki artıştan COX-2’nin up-regulasyon (yukarı doğru düzenlemesi) sorumludur.
Birçok NSAIDs her iki COX izoformunu etkilemektedir. COX-2 için daha seçici inhibitörler geliştirilmiştir (Celebrex vb). COX-2 inhibitörleri diğer NSAID lar gibi anti-inflamatuar ve ağrı kesicidirler. Bunların gastrik yan etkileri olmakla beraber kardiyovasküler riskleri daha fazladır. Gastrik yan etkilerden daha çok COX-1 sorumlu tutulmaktadır. Gastrik yan etkiler hem COX-1 ve hem de COX-2’i inhibe eden NSAIDs’in kronik kullanımında sıkça görülür.
Kanser hücreleri fazla miktarda COX-2 eksprese ederler. NSAIDs veya özel olarak COX-2 inhibitörlerinin düzenli kullanılmasının kolorektal kanser gelişime riskini azalttığı gösterilmiştir.
  1. Lipooksijenaz yolu: Lökotrienler, HETE’ler ve lipoksinlerin sentezi
Bu yolun ilk basamağı lipoksijenaz tarafından katalizlenen lökotrienlerin sentezidir.
5-Lipoksijenaz, 12-Lipoksijenaz ve 15-Lipoksijenaz gibi farklı lipoksijenazlar lipoksijenaz enzimleri ailesini oluştururlar. Bu enzimler farklı bölgelerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin oksijenasyonunu katalizlerler. Ürünlerin birçoğunun sinyal rolleri vardır.
5-Lipoksijenaz lökositlerde araşidonatın 5-HPETE’e (5-hydroperoxy-eicosatetraenoic acid) dönüşümünü katalizler. 5-HPETE daha sonra çeşitli lökotrienlere dönüşür. Bu lökotrenler inflamasyonu ve bronşiollerin astmatik daralmasını kamçılarlar.
Astım tedavisi için 5-Lipoksijenaz inhibitörleri ve lökotrien-reseptör etkileşimlerini etkileyen ilaçlar kullanılmaktadır.
5-Lipoksijenaz FLAP’a   (5-lipoxygenase-activating protein’e) ihtiyaç duyar. FLAP araşidonik asite bağlanarak onun enzimle etkileşmesini kolaylaştırır. Bazı astım ilaçları FLAP’a bağlarak lipoksijenazı inhibe eder.
Lipoksinler, araşidonik asite 15-lipoksijenazın ve bunun ardından 5-lipoksijenazın etkisi sonucu oluşur. Lipoksinler kemotaksisi indüklerler ve akyuvarlarda süperoksit anyon yapımını uyarırlar.
  1. Sitokrom P450 yolu: Epoksitler (EET’ler), HETE’ler ve diHETE’lerin sentezi
Araşidonik asitin oksijenasyonunda üçüncü bir mekanizma sitokrom P450 yolunu kapsar. Bu mikrozomal sistemdeki monooksijenazların etkisi sonucu epoksitler (ETE), HETE’lerin bazı şekilleri (örnek omega-hidroksi türevleri) ve diol şekilleri (diHETE’ler) oluşur. Bu bileşiklerin biyolojik etkinlikleri oküler, vasküler, endokrin ve renal sistemlerdeki etkilerini kapsar. Bu etkilerin bir kısmı Na+, K+-ATPaz’ın baskılanmasına bağlıdır. Bu bileşiklerin fizyolojik rolleri tam olarak açıklanmamıştır.
Araşidonattan sitokrom P450 epoksijenaz enzimiyle üretilen EET (14,15-epoxyeicosatrienoic acid)’nin bir örneği şekilde gösterilmiştir.
İzoprostan ve Anandamit sentezi
İzoprostanlar serbest radikaller tarafından başlatılan lipit peroksidasyonu ile araşidonik asitten türetilirler. Yapımları için enzimatik mekanizma yoktur. Araşidonik asit, henüz bir fosfolipitin bileşeni halinde iken serbest radikal hasarına uğrar ve sonra fosfolipaz A2, değişmiş eikozanoitleri fosflipitten koparıp dolaşıma salar. İzoprostanların idrardaki düzeyi bir kişideki oksidatif stresin ölçütü olarak kullanılabilir.
Endokannabinoitler, esas olarak sinir sisteminde etki yapan kannabinoid reseptörlerinin içsel ligantlarıdır. Anandamit bu tür ligantların ilk yalıtılan ve kimliği belirlenenidir. Anandamit nöronlarda fosfatidiletanolaminden sentezlenir. Sentez için bir fosfolipit olan fosfatidil etanolamindeki araşidonik asit etanolaminin serbest amino grubuna aktarılır. Daha sonra değişikliğe uğramış etanolamin özel bir fosfolipaz D tarafından koparılır. Anandamit kopan parça olarak sentezlenmiş olur.
Eikazanoidlerin etki mekanizması:
Eikozanoitler vücuttaki hemen hemen her dokunun hücresel işlevlerini etkilerler. Bazı organ veya sistemler diğerlerinden daha fazla etkilenebilir.
Sentezlendikten sonra çok kısa bir sürede yıkıldıklarından vücudun başka bir bölgesine taşınmazlar. Yarı ömürleri birkaç dakika veya daha azdır. Bu yüzden hızla aktivitelerini kaybedip vücuttan atılırlar.
Eikozanoitler etkilerini parakrin veya otokrin tarzda ortaya çıkarabilirler. Parakrin etkiye örnek, dolaşımdaki trombositlerden salınan TXA2’nin yaptığı damar düz kas hücrelerinin kasılmasıdır (damar daralması). Otokrin etkilerine bir örnek ise, bizzat trombositler tarafından üretilen TXA2’nin trombosit kümelenmesini kamçılamasıdır.
Genel olarak etkilerini reseptörlere bağlanarak veya bağlanmadan gösterirler:
  1. Prostaglandin ve ilişkili bileşikler sentezlendikleri hücrelerin dışına taşınırlar.
Birçoğu G-proteini ile eşleşmiş plazma membran reseptörleriyle etkileşerek diğer hücreleri etkilerler. Hücre tipine bağlı olarak uyarılmış G-proteini cAMP üretimini kamçılayabilir veya baskılayabilir. Diğer yandan hücre içi Ca++ miktarının artışıyla sonuçlanacak bir fosfatidilinozitol sinyal yolunu da uyarabilirler.
Bunun yanında bir diğer prostaglandin reseptörü peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgama) ise transkripsiyon faktör aktivitesine sahip çekirdek reseptörlerinin bir ailesiyle ilişkilidir.
  1. Bazı sistemlerde eikozanoitler, sanki diğer uyarılara yanıt olarak adenilat siklazın aktifleşme derecesini değişikliğe uğratmaktadır. Bu etkiyi G-proteinlerin düzenleyici alt birimlerine bağlanarak yapmaktadırlar. Dolayısıyla eikozanoit, G-proteininin uyarıcı alt birimine bağlanırsa uyarıcının etkisi büyür, baskılayıcı alt birime bağlanırsa uyarıya verilen hücresel yanıt azalır.
ÖZET
Eikozanoitler araşidonik asitten üretilirler.
Araşidonik asit diyetle alınabilir veya linoleik asitten sentezlenebilir.
Hücre membranında fosfolipitlerin yapısında bulunur. Fosfolipaz A2 ve Fosfolipaz C’nin etkisiyle serbestleşir.
 
Eikozanoitler
  1. A) Siklooksijenaz yolundan sentezlenenler:
Prostaglandinler (PG)
Tromboksanlar (TX)
Enzim Siklooksijenaz (COX). İki izoformu var. COX-1, COX-2
Aspirin (geri dönüşümsüz) ve NSAID’ler inhibe eder.
  1. B) Lipoksijenaz yolundan sentezlenenler
Lökotrienler (LT)
HETE (Hidroksieikosatetraenoik asit)
Lipoksinler
  1. C) Sitokrom P450 yolundan sentelenenler
Epoksitler
HETE (Hidroksieikosatetraenoik asit)
diHETE (Dihidroksieikosatetraenoik asit)
Ayrıca: İzoprostan: Serbest radikal aracılı üretilir.
            Anandamid: Sinir sisteminde: Araşidonik asit + etanolamin
Membran reseptörüne bağlanarak etki. G proteini aktivitesini etkileme.
BİYOJENİK AMİNLER (Biyojen Aminler)
Amaç
Biyojenik aminler hakkında bilgi sahibi olmak.
Öğrenim hedefleri
Biyojenik aminlerin sentezleri ve fonksiyonları
 
Giriş
  • Aminoasit yapısındaki karboksil grubunun L-Amino asit dekarboksilazlar tarafından CO2 halinde ayrılması sonucu meydana gelirler.
  • Aromatik aminoasit’lere ve hidroksil türevlerine etki eden enzimlere aromatik aminoasit dekarboksilaz adı verilir.
  • Ayrıca vücutta her aminoasite özgü dekarboksilaz bulunur.
  • Başlıca KC, böbrek ve beyin dokusunda gerçekleşen dekarboksilasyon tepkimelerinde pridoksal fosfat koenzim olarak kullanılır.
  • Dekarboksilasyon doğrudan veya iki aşamada oluşabilir. (Hidroksilasyondan sonra hidroksilli türevin dekarboksilasyonu)
Aminoasit
Biyojen amin
Bulunduğu yer
Önemi
Glutamik asit
g-aminobütirik asit
Beyin
Nörotransmitter
Sistein
Taurin
KC
Safra asidi bileşiminde
Histidin
Histamin
Mast hücresi KC
Damar genişletici
Mide salgısı ­
Tirozin
Dopamin
böbrek, beyin adrenal, KC
Nörotransmitter
Triptofan
Serotonin
beyin,böbrek trombosit vs
Nörotransmitter
Damar büzücü
GABA (g-aminobütirik asit)
  • Glutamatın Glutamat Dekarboksilaz enzimi tarafından dekarboksilasyonu sonucu oluşur.
  • Beyinde nörotransmitter olarak fonksiyon görür.
 
Histamin
  • Histidinin Histidin Dekarboksilaz enzimiyle dekarboksilasyonu ile oluşur.
  • Bağırsaklar ve bronşlar gibi organların düz kaslarında H1 reseptörlerine bağlanarak kasılmaya ve midedeki H2 reseptörlerine bağlanarak mide salgısının artmasına yol açar
  • Beyinde nörotransmitter olarak fonksiyon görür.
  • Aşırı salınması allerjik olaylar üzerine uyarıcı etki
 
Serotonin
  • Triptofan önce 5-OH triptofana hidroksillenir. 5-OH triptofanın dekarboksilasyonu ile de 5-OH triptamin (serotonin) oluşur.
  • Düz kas kontraksiyonunu uyarır ve güçlü bir vazokonstriktördür.
  • MSS’de nörotransmitter olarak fonksiyon görür.
  • Serotonin, MAO ile katalizlenen oksidatif deaminasyon reaksiyonu ile 5-HİAA’e metabolize edilir. 5-HİAA idrarla atılır.
  • Malign karsinoid tümörlerde serotonin üretimini artırır. Karsinoid bulunan olgularda pellegra semptomları görülebilir.
  • Serotoninden N-Asetilasyon ve izleyen O-Metilasyonla melatonin sentezlenir.

 

Bir Cevap Yazın