Glikojen Metabolizması

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

GLİKOJEN METABOLİZMASI

  1. GENEL BAKIŞ
Kan glukoz düzeyinin belli bir seviyede tutulması insan yaşamı için gereklidir.
Glukoz, beyin için tercih edilen enerji kaynağı, hiç mitokondrisi olmayan olgun eritrositler veya çok az mitokondrisi olan hücreler için ise gerekli enerji kaynağıdır.
Glukoz, egzersiz yapan kaslar içinde esansiyel bir enerji kaynağıdır, çünkü burada anaerobik glikolizin substratını oluşturur.
Kan glukozu başlıca üç kaynaktan gelebilir:
  1. Besinler,
  2. Glikojen yıkımı
  3. Glukoneogenez
Besinlerle glukoz ve nişasta yada monosakkarit ve disakkarit gibi glukoz prekürsörleri alınması her zaman kan glukoz düzeyini gerekli seviyelerde tutmaya yeterli olmayabilir.
Bunun yanında düşen glukoz düzeyine glukoneogenez yoluyla cevap verilebilir, fakat bu da yavaş açığa çıkan bir cevaptır.
Bu nedenle vücutta hızla mobilize olabilecek bir glukoz depolama şekli (glikojen) oluşturulmuştur.
Besinlerle glukoz alınamadığında, karaciğer glikojen depolarından kana hızla glukoz verilebilir.
Benzer şekilde, kas glikojeni de egzersiz yaparken çok miktarda yıkılarak, bu doku için önemli bir enerji kaynağı oluşturur.
Glikojen depoları eksildiği zaman, spesifik dokular amino asitleri karbon kaynağı olarak kullanarak glukoneogenez yoluyla de nova glukoz sentezi yaparlar.
  1. GLİKOJENİN YAPISI VE FONKSİYONU
Vücutta başlıca glikojen depoları karaciğer ve iskelet kaslarında bulunur.
Bunun yanında, diğer hücrelerin çoğunda da glikojen küçük miktarlarda, kendi kullanımları için depolanmıştır.
Kas glikojeninin görevi, kas kasılması sırasında ATP sentezi için yakıt kaynağı oluşturmaktır.
Karaciğer glikojeninin görevi ise, özellikle erken açlık döneminde, kan glukoz konsantrasyonunu belli bir seviyede tutmaya çalışmaktır.
  1. Karaciğer ve kas glikojen miktarları
Kaslarda bulunan yaklaşık 400 gr glikojen istirahatte yaş kas ağırlığının %1-2’sini, iyi beslenmiş bir erişkin karaciğerinde bulunan, yaklaşık 100 gr glikojende yaş karaciğer ağırlığının %10’a kadar varan bir kısmını oluşturur.
Glikojen sentezinin bu düzeylerde kalmasına neyin yol açtığı veya sentezi neyin sınırladığı belli değildir.
Bununla beraber bazı glikojen depo hastalıklarında karaciğer ve/veya kaslardaki glikojen miktarları çok artabilir.
  1. Glikojenin yapısı
Glikojen tamamen α-D-glukoz birimlerinden oluşan dallı-zincirli bir homopolisakkaritdir.
Primer glikozid bağı α (1->4)’tür. Ortalama her sekiz-on glukozdan sonra,
     α (1->6) bağıyla dallanmalar olur.
Tek bir glikojen mollekünün moleküler ağırlığı 108 daltona kadar çıkabilir.
Bu moleküller glikojen sentezi ve yıkımı için gerekli pek çok enzimi de içeren ayrı sitoplazmik granüllerde bulunurlar.
  1. Glikojen Depolarının Değişimi
Karaciğer glikojeni tokluk durumunda artar, açlıkta ise azalır.
Kas glikojeni kısa açlık sürelerinden (birkaç gün) etkilenmez, ancak uzun (haftalar) süren açlıklarda orta derece azalma görülür.
[Not: Glikojen sentez ve yıkımı birbirini takip eden sürekli olaylardır.]
III. GLİKOJEN SENTEZİ (GLİKOJENEZ)
Glikojen α-D glukoz moleküllerinden sentezlenir.
Sentez işlemi ATP (glukoz fosforilasyonu için) ve üridin trifosfat (UTP)’den sağlanan enerjiyle sitozolde gerçekleşir.
Glukoz 6-fosfat, fosfoglukomutaz enzimi ile
   glukoz 1 -fosfata çevrilir.
Glukoz 1,6-bifosfat bu reaksiyonda zorunlu ara üründür.
  1. UDP glukoz sentezi
UDP ile birleşmiş α-D-glukoz, glikojen molekülündeki glukoz kalıntılarının kaynağıdır.
UDP-glukoz, glukoz 1-fosfat ve UTP’den UDP-glukoz pirofosfarilazın kataliziyle oluşur.
Bu reaksiyonun ikinci ürünü olan yüksek enerjili-bağ içeren pirofosfat (PPi) pirofosfataz tarafından iki inorganik fosfata (Pi)’a hidrolize edilir. Bu da UDP-glukoz sentezinin hızını arttırır.
  1. Glikojen sentezinin başlaması için primer yapı
Glikojen sentaz, glikojendeki α(1->4) bağlarını yapmaktan sorumludur.
Bu enzim, UDP-glukozdan glukoz alıcısı gibi davranarak glikojen sentezini başlatamaz.
Sadece var olan glukoz zincirlerini uzatabilir.
Bu nedenle, glikojen deposu tamamen tükenmemiş hücrelerde bulunan bir glikojen parçası primer rol üstlenebilir.
Glikojen parçasının yokluğunda ise glikogenin adlı özel bir protein glukoz kalıntılarının alıcısı olarak görev yapar.
Bu proteinde bulunan özgün bir tirozin yan zincirini oluşturan hidroksil grubu, ilk glukozil biriminin bağlandığı yerdir.
UDP- glukozdan ilk birkaç glukoz molekülünün glikogenine transferini, glikogeninin kendisi katalizler.
Sonra da diğer glukozil birimlerini, uzamakta olan
    α(1->4) bağlı glukozil zincirine aktarır.
Bu kısa zincir, daha sonra gelecek olan glukoz kalıntılarının alıcısı olarak görev yapar.
[Not: Glikogenin tamamlanmış olan glikojen molekülünün ortasında, glikojenle ilişkili olarak bulunur.]
  1. Glikojen sentaz ile glikojen zincirinin uzaması
Glikojen zincirinin uzaması UDP-glukozdan gelen glukozun birinci karbonunun (anomerik) hidroksil grubu ile zincirdeki alıcı glukozun indirgenmemiş 4. karbonu arasında glikozid bağı oluşmasıyla gerçekleşir, yani uzayan zincire UDP-glukozdan bir glukoz eklenir.
Glikojende α (1->4) bağlarını yapan enzim glikojen sentazdır.
[Not: Açığa çıkan UDP, nükleozid difosfat kinaz tarafından UTP’ye çevrilebilir.
          (UDP + ATP <—> UTP + ADP)
  1. Glikojende dalların oluşması
Eğer glikojen zincirine başka bir enzim etki etmezse, dallanmayan doğrusal α(1->4) bağlarıyla bağlanmış bir glukoz zinciri oluşur.
Bitkilerde amiloz adında böyle bir bileşik vardır.
Glikojen ise yaklaşık 8 glukozda bir dallanan, ağaca benzer bir yapı oluşturur ki bu da amilozdan çok daha çözünür bir maddedir.
Dallanma aynı zamanda yeni glukozların eklenebileceği, indirgeyici olmayan uçların da çok olmasını sağlar (aynı zamanda glukozların ayrılabileceği).
Böylece glikojen molekülünün büyüklüğü önemli derecede artarken, glikojen yapım ve yıkım hızları da artar.
  1. Dalların sentezi: Dallanma, “dallandırıcı enzim” olan
     amilo-α(1—>4) > α(1—>6) transglukozidaz tarafından yapılır.
Bu enzim, glikojenin indirgeyici olmayan ucundan [bir α(1—>4) bağını kırarak] beş-sekiz tane glukozil kalıntısı içeren bir zinciri, zincir üzerindeki başka bir glukozil kalıntısına α(1—>6) bağıyla aktarır.
Böylece hem yeni oluşan indirgeyici olmayan uç hem de beş-sekiz tane kalıntının uzaklaştırıldığı eski indirgeyici olmayan uçtan glikojen sentaz etkisiyle bu zincirler uzatılabilir.
  1. Yeni dalların oluşması: Yeni oluşan uçların uzaması glikojen sentaz tarafından tamamlandığında, bunların son beş ila sekiz glukozil kalıntısı ayrılarak, yeni dallar oluşturmak üzere kullanılabilir.
  2. GLİKOJEN YIKIMI (GLİKOJENOLİZ)
Karaciğer ve kaslarda depolanmış glikojenin yıkımını sağlayan yol, sentez reaksiyonlarının tersine işlemesi şeklinde değildir.
Bunun için, farklı bir grup sitozolik enzim gereklidir.
Glikojen yıkıldığında oluşan primer ürün glukoz 1-fosfattır. Bu da α(1—>4) bağlarının yıkımıyla elde edilir.
Ayrıca her α(1—>6) bağının kopmasıyla da serbest bir glukoz salınır.
  1. Zincirlerin kısaltılması
Glikojen fosforilaz, glikojen zincirlerinin indirgeyici olmayan uçlarından sırayla α(1—>4) glikozidik bağlarını kırar.
Bu işleme, her dallanma noktasına dört tane glukozil birimi kalıncaya kadar devam eder.
Sonuçta meydana gelen yapıya limit dekstrin denir ve fosforilaz bunu daha fazla yıkamaz.
[Not: Bu enzimin koenzimi, kovalan bağlı piridoksal fosfattır.]
  1. Dalların uzaklaştırılması
Dallar iki enzimatik aktiviteyle uzaklaştırılır.
Önce oligo-α(1—>4) —>  α(1—>4) glukan transferaz (genel adı glikozil (4,4) transferaz), bir dala bağlı dört glukozil kalıntısından, uca (dışa) doğru olan üç tanesini uzaklaştırır.
Sonra, bu üç glukozil kalıntısını, diğer bir zincirinin indirgeyici olmayan ucuna aktararak bu zinciri uzatmış olur.
Böylece enzim bir α(1—>4) bağını kırar, bir α(1—>4) bağını da yapmış olur.
Üç glukozil kalıntısının uzaklaştırılmasından sonra geride kalan ve α(1—>6) bağlı glukozil kalıntısı ise
    amilo-α(1—>6)-glukozidaz aktivitesi ile ayrılır ve serbest glukoz açığa çıkar.
[Not: Transferaz ve glukozidaz’ın her ikisi de tek bir polipeptid molekülün, yani dalkoparan enzim’’in yapısında bulunurlar.]
Bu durumda, bir sonraki dal, dört glukozil birimi kalıncaya kadar, glikojen fosforilazla yıkıma uygun hale gelmiş olur.
  1. Glukoz 1-fosfatın glukoz 6- fosfata çevrilmesi
Glikojen fosforilaz tarafından açığa çıkarılan glukoz 1-fosfat sitozolde fosfoglukomutaz tarafından glukoz 6-fosfata çevrilir, arada glukoz 1,6-bifosfatı oluşturan basamak geçici fakat esansiyeldir.
Karaciğerde, glukoz 6-fosfat translokaz glukoz 6-fosfatı endoplazmik retikulumun (ER) içine taşır. Burada glukoz 6-fosfataz ile glukoza çevrilir.
Aynı enzim glukoneogenezin son basamağında da kullanılır.
Sonuçta, meydana gelen bu glukoz ER’dan sitozole taşınır.
Hepatositler, glikojenden oluşan glukozu kana vererek, kan glukoz düzeylerinin normal seviyede tutulmasına çalışırlar.
Bu olay glukoneogenetik yoldan, aktif olarak glukoz sentezleninceye kadar devam eder.
[Not: Kasta glukoz 6-fosfataz bulunmadığı için, glukoz 6-fosfat defosforile edilemez. Bunun yerine glikolize girerek, kas kasılması için gerekli enerjiyi sağlar.]
  1. Glikojenin lizozomal yıkımı
Az bir miktar glikojen lizozomal enzim α(1—>4)-glukozidaz (asit maltaz) tarafından devamlı olarak yıkılmaktadır.
Bu yolun amacı bilinmemektedir.
Fakat bu enzim eksikliği glikojen depo hastalığı tip II (Pompei hastalığı) diye adlandırılan ve sitozolde glikojen vakuollerinin birikimiyle seyreden ciddi bir hastalığa neden olur.
  1. GLİKOJEN SENTEZİ VE YIKIMININ DÜZENLENMESİ
Kan glukoz düzeyinin belli seviyelerde tutulması önemli olduğundan glukoz yapımı ve yıkımı sıkı kontrol altındadır.
Karaciğerde, iyi beslenildiğinde glikojenin sentezi, açlık durumunda ise yıkımı artar, iskelet kasında ise egzersiz sırasında yıkımı görülürken, kas istirahate geçtiği an depolanma başlar.
Sentez ve yıkımın düzenlenmesi iki basamakta gerçekleşir:
  1. Glikojen sentaz ve glikojen fosforilazın allosterik kontrol altında olması
  2. Glikojen sentez ve yıkımının hormonal kontrol altında olmasıdır.
[Not: Glikojen sentez ve yıkımının düzenlenmesi pekçok enzimin (örneğin protein kinazlar, fosfatazlar) kalsiyumun, enzim inhibitörlerinin katıldığı çok kompleks bir olaydır.]
  1. Glikojen sentez ve yıkımının tokluk halinde düzenlenmesi:
Tokluk halinde glukoz 6-fosfat yükselir ve glikojen sentazı allosterik olarak aktive eder.
Bunun yanında glukoz 6-fosfat aynı ATP gibi glikojen fosforilazı allosterik inhibisyona uğratır.
[Not: Karaciğerde glukoz da glikojen fosforilaz için allosterik inhibitör olarak görev yapar.]
  1. Kasta kalsiyum tarafından glikojen yıkımının aktive edilmesi:
Kas kasılması sırasında hızlı ve acil şekilde glikojen deposundan sağlanan enerji olan, ATP’ye ihtiyaç vardır.
Sinir uyarıları zarları depolarize eder, bu da sarkoplazmik retikulumdan kas hücre sarkoplazması içine Ca2+ salınmasına neden olur.
Kalsiyum, küçük kalsiyum bağlayıcı proteinlerden birisi olan kalmodulin’e bağlanır.
Dört molekül Ca2+”un kalmoduline bağlanmasıyla bir konformasyonel değişiklik olur ve aktif Ca2+-kalmodulin kompleksi meydana gelir.
Bundan sonra bu aktif kompleks çeşitli protein moleküllerine (sıklıkla enzimlere) bağlanarak, bunları aktifleştirir.
Böylece, kalmodulin birçok kompleks proteinin esansiyel bir alt birimi olarak görev yapar.
Böyle proteinlerden birisi fosforilaz kinazdır.
Bu enzim, cAMP-bağımlı protein kinaz ile fosforile olmaya gerek duymadan, Ca2+-kalmodulin kompleksi ile aktive olur.
Kas gevşediği zaman Ca2+ sarkoplazmik retikuluma geri döner ve fosforilaz kinaz inaktif hale gelir.
[Not: Egzersiz halindeki kasta, hem fosforile hem de Ca2+’a bağlı fosforilaz kinaz maksimal aktiftir.]
  1. Kasta AMP tarafından glikojen yıkımının aktive edilmesi:
Kasta anoksi ve ATP eksikliği olan durumlarda, AMP konsantrasyonları
artar ve kas glikojen fosforilazı aktifleşir.
Fosforilasyon olmaksızın, AMP inaktif şekilde bulunan glikojen fosforilaza bağlanarak, aktifleşmesine yol açar.
  1. cAMP-aracılıklı yol tarafından glikojen yıkımının aktivasyonu
Ya kan glukoz düzeylerini yükseltmek için yada egzersiz halindeki kasa enerji sağlamak için, glukagon veya epinefrin gibi hormonların membran reseptörlerine bağlanması, glikojen yıkımına gerek var, sinyalini verir.
  1. Protein kinazın aktivasyonu:
Glukagon veya epinefrinin özgün hücre membran reseptörlerine bağlanması sonucunda, cAMP aracılıklı cAMP-bağımlı protein kinaz aktifleşir.
  1. Fosforilaz kinaz’ın aktivasyonu:
Fosforilaz kinaz iki şekilde bulunur: inaktif “b” formu ve aktif “a” formu.
Aktif cAMP-bağımlı protein kinaz fosforilaz kinazın inaktif formunu fosforilleyerek, aktivasyonuna yol acar.
[Not: Fosforile enzim, protein fosfataz 1’in, fosfat grubunu hidrolizle uzaklaştırması sonucunda inaktif olur. Protein fosfataz 1 ise, insülin tarafından başlatılan, bir kinaz-aracılıklı sinyal kaskadı ile aktive olur.]
  1. Glikojen fosforilazın aktivasyonu:
Glikojen fosforilaz da iki şekilde bulunur: defosforile inaktif b şekli ve fosforile aktif a şekli.
Aktif fosforilaz kinaz, glikojen fosforilazı fosforile eder, böylece aktif a formu oluşur ve enzim glikojen yıkımına başlar.
Protein fosfataz 1, fosfatı hidrolizle ayırınca fosforilaz a tekrar fosforilaz b’ye dönüşür.
Glukoz glikojen fosforilaz a’ya bağlandığı zaman, bu glikojen yıkımına artık gerek yoktur sinyalini doğurur.
Bu kompleks de protein fosfataz 1 için daha iyi bir substrat olur.
Ayrıca kas glikojen fosforilaz b’sine glukoz bağlandığı zaman, fosforilaz b AMP ile allosterik olarak aktive edilemez.
Kasta, glukoz alımını artıran insülin de indirekt yoldan bu enzimi inhibe eder.
Glukoz alımı artınca, glukoz 6-fosfat düzeyi artar. Bu da glikojen fosforilazın potent bir allosterik inhibitörüdür.
  1. Glikojen yıkımında düzenlemenin özeti:
Glikojen yıkımı basamak (kaskad) şeklinde reaksiyonlar sonucu sağlanır.
Ardışık reaksiyonlar hormonal uyarının etkisinin artmasını sağlar.
Böylece birkaç hormon molekülünün reseptörlerine bağlanmasıyla pek çok fosforilaz kinaz molekülünü aktive edebilecek protein kinaz molekülleri aktive olur.
Sonuçta da glikojen yıkımını sağlayacak pek çok glikojen fosforilaz a molekülü sağlanmış olur.
  1. cAMP-aracılı yol tarafından glikojen sentezinin inhibisyonu
Glikojen sentezinde düzenlenen enzim glikojen sentazdır.
Bu da iki şekilde bulunur; “a” formu defosforile ve en aktif şeklidir, “b” formu ise fosforile ve inaktiftir.
Glikojen sentaz üzerinde bulunan birkaç yerde fosforilasyona uğrayarak b şekline dönüşür, inaktivasyon düzeyi fosforilasyon derecesi ile orantılıdır.
Bu dönüşüm olayını, cAMP veya diğer sinyal mekanizmalarıyla düzenlenen birkaç değişik protein kinaz katalizler.
[Not: Ca2+ ve fosfolipid-bağımlı bir protein kinaz olan protein kinaz C de glikojen sentazı fosforiller. Ama ne protein kinaz A ne de C, glikojen fosforilazı direkt olarak fosforile etmezler.]
Glukagon veya epinefrin hormonlarının hepatosit reseptörlerine, veya epinefrinin kas hücresi reseptörlerine bağlanması sonucunda adenil siklaz aktivasyonu olur.
Bundan sonra protein kinaz A, glikojen sentazı fosforile ederek inaktifleştirir.
Protein fosfataz-1 ise fosfat gruplarını hidrolizle uzaklaştırarak, sentaz b’yi, tekrar sentaz a’ya çevirir.
  1. GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI
Bunlar, glikojen sentezi veya yıkımında gerekli enzimlerden birisinde bozukluk sonucu, meydana gelen bir grup genetik hastalıktır.
Belli dokularda anormal yapıda veya yıkım bozukluğu sonucu normal yapıda ama aşırı miktarda glikojen birikimi söz konusudur.
Bir enzim tek bir organda eksik olabileceği gibi (örneğin karaciğer) yaygın şekilde de eksik olabilir ve karaciğer, kas, böbrek, ince barsaklar ve miyokardı birlikte etkileyebilir.
Glikojen depo hastalıklarının (GDH) bazıları süt çocukluğu çağında ölümle sonuçlanabilirken, bir kısmı daha hafif seyirlidir ve hayatı tehdit etmez.

Temel Kaynak :
Lippincott’s Illustrated Reviews Serisinden Biyokimya

Bir Cevap Yazın