Glikoliz ve Pirüvatın Oksidasyonu

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

GLİKOLİZ VE PİRÜVATIN OKSİDASYONU
Glukozun hücre içine taşınması
Glukoz hücrelere doğrudan taşınamaz, iki transport mekanizmasından biri ile taşınır.
Kolaylaştırılmış difüzyon:
  GLUT: glukoz transporter kullanılır.
Kotransport:
  Konsantrasyon farkına karşı taşıma söz konusu, Na+ ile beraber taşınır.
Kolaylaştırılmış difüzyon
Glukoz, yüksek konsantrasyonundan düşük konsantrasyonuna doğru hareket eder.
Hücre zarında GLUT adı verilen şu ana kadar 14 tane tanımlanmış (GLUT-1 – GLUT-14) olan glukoz taşıyıcılar vardır.
Primer yapıları benzer olup dokuya özgün şekilde eksprese edilirler.
GLUT-1 eritrositte ve beyinde fazla, kasta azdır.
GLUT-2 böbrek, KC ve pankreasın b hücrelerinde bulunur. Kan glukoz düzeyleri yüksek iken bu hücrelere, düşük iken hücreden kana glukoz taşır.
GLUT-3 nöronlarda primer glukoz taşıyıcısıdır.
GLUT-4 yağ dokusu ve iskelet kasında yaygındır. Bu dokulardaki GLUT-4’ün sayısı ve aktivitesi insülin tarafından artırılır.
GLUT-1, GLUT-3 ve GLUT-4 primer olarak kandan glukoz alırlar.
GLUT-5 ince barsaklar ve testislerde fruktozun (glukoz yerine) primer taşıyıcısıdır.
GLUT-7 karaciğer ve diğer glukoneogenetik dokularda bulunur ve endoplazmik retiküler membran boyunca glukoz akışını sağlar.
Taşıyıcının iki yapısal durumu
Hücre dışındaki glukoz taşıyıcıya bağlanır.
Taşıyıcının yapısı değişir.
Glukozu hücre içine bırakır.
Kotransport
Glukoz’un konsantrasyon farkına karşı (düşük konsantrasyonundan yüksek konsantrasyonuna doğru) taşınmasını sağlar, enerji gerektirir.
SGLT1: Sodium-dependent GLucose Transporter aracılığı ile olur. Glukozun hareketi Na+’un konsantrasyon farkına bağlıdır. Na+ glukoz ile aynı zamanda hücre içine taşınır.
Barsak epitel hücreleri, böbrek tubulusları ve koroid pleksusda meydana gelir.
Glikoliz
Glukozun birçok basamaklar sonucunda pirüvata dönüştüğü reaksiyon serisine denir.
Embden Meyerhof yolu adı da verilir.
Aerobik organizmalarda TCA devri ve ETZ’den önce gelen bir glukoz yıkım basamağıdır.
Aerobik şartlarda piruvat mitokondriye girer ve burada tamamen CO2 ve H2O’ya oksitlenir.
Glikoliz hemen hemen bütün hücrelerde meydana gelir ve sitoplazmada gerçekleşir.
Glikolizin ilk safhası, glukozun fruktoz 1,6-bifosfata dönüşmesidir.
Bu safhada bir fosforilasyon, bir izomerleşme ve tekrar bir fosforilasyon basamakları vardır.
Glikolizin ilk reaksiyonu glukozun glukoz 6-fosfata fosforilasyonudur.
          Mg2+
Glukoz + ATP ¾® Glukoz 6-fosfat + ADP
Hücreye giren glukoz derhal glukoz 6-fosfat’a dönüştürülür.
Böylece glukozun çeşitli metabolik yollarda kullanılabilmesi sağlanır ve tekrar hücre dışına çıkması engellenmiş olur.
Bu reaksiyon Heksokinaz enzimi tarafından katalizlenir. 1 mol ATP kullanılır.
Heksokinaz, diğer 6 C’lu monosakkaritlerin de fosforillenmesini katalize eder.
Fosforil transferi biyokimyada temel bir reaksiyondur. ATP den bir alıcı bileşiğe fosfat transfer eden enzim KİNAZ adı verilir.
Bütün kinaz enzimleri aktivite için Mg ve Mn gibi +2 değerlikli katyonlara ihtiyaç duyar.
Glikolizin 2. reaksiyonu glukoz 6-fosfat’ın fosfoheksoz izomeraz enziminin etkisiyle fruktoz 6-fosfata izomerleşmesidir.
Fruktoz 6-fosfat’da 1 mol ATP kullanılarak fosfofruktokinaz-1 etkisiyle fruktoz 1,6-bifosfat’a dönüştürülür.
Glikolizin gidişatı fosfofruktokinaz aktivitesiyle yakından ilişkilidir.
Glikolizin 2.safhasında 6C’lu bileşiklerden 3’er C’lu iki bileşik meydana gelir. Bu safha 4 basamakta gerçekleşir.
İlk reaksiyon fruktoz 1,6-bifosfat’ın Aldolaz enzimi katalizörlüğünde gliseraldehid 3-fosfat ve dihidroksiaseton fosfata parçalanmasıdır.
Dihidroksiaseton fosfat glikoliz yolunda direk yer almaz. Fosfotrioz izomeraz enziminin etkisi ile gliseraldehid 3-fosfat’a dönüştürülür.
Bu reaksiyon dönüşümlü ve çok hızlıdır. Gliseraldehid 3-P hemen kullanıldığından reaksiyon o yöne doğru ilerler.
Böylece bir glukoz molekülünden 2 molekül Gliseraldehid 3-P meydana gelir.
Buraya kadar olan reaksiyonlarda hiç ATP sentezlenmemiş hatta 2 mol ATP harcanmıştır.
Sonraki reaksiyonlar Gliseraldehid 3-P’ın içerdiği enerjinin açığa çıkarılmasını kapsar.
Fosfogliserat kinaz enziminin katalizlediği reaksiyonda substrat seviyesinde ATP sentezlenmektedir.
Substrat seviyesinde fosforilasyon, reaksiyonlar sonucu arabileşikler üzerinde oluşan yüksek enerjili fosfat bağının ADP’ye transferiyle ATP sentezlenmesidir.
  1. ATP sentez yolu oksidatif fosforilasyondur.
Glikolizin 3. safhasında     3-fosfogliserat pirüvata çevrilmekte ve ikinci bir ATP sentezlenmektedir.
Reaksiyonların ilki bir molekül içi düzenlemedir.
Molekül içinde bir grubun kaydırılmasını katalizleyen enzimlere mutaz adı verilir.
Glikolizin net enerji bilançosu
Glukoz + 2Pi + 2ADP + 2NAD+ →
  2Pirüvat + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
ATP harcanan ve kazanılan basamaklar:
  Glukoz   → Glukoz 6-P  -1ATP
  Fruktoz 6P → Fruktoz 1,6-bifosfat  -1ATP
  1,3-BPG   → 3-fosfogliserat  +2ATP
  FEP  → Pirüvat  +2ATP
Glikoliz üç basamakta düzenlenir.
Glikoliz geri dönüşümsüz  üç reaksiyonunu katalizleyen enzimler üzerinden düzenlenir.
Hekzokinaz
Fosfofruktokinaz 1
Piruvat kinaz
Glikolizin başlıca 2 amacı ATP sentezi ve diğer metabolik yolların ara ürünlerini sağlamaktır. Glikoliz hızı bu iki ihtiyaca göre ayarlanır.
Fosfofruktokinazın katalize ettiği reaksiyon başlıca kontrol reaksiyonudur.
Fosfofruktokinaz allosterik bir enzim* olup ATP tarafından inhibe, AMP tarafından aktive edilir. Yani, hücrenin enerji yüküne göre düzenlenir.
TCA devrinin ara bileşiği olan sitrat tarafından inhibe edilir. Sitratın fazla olması yapı taşlarına ihtiyaç olmadığını gösterir.
* Allosterik enzim
Yer aldıkları metabolik yolun düzenli çalışmasını sağlayan ve o metabolik yolla ilgili son ürün veya başka bir molekül tarafından aktiviteleri kontrol edilen enzimlere denir.
Fruktoz 2,6-bifosfat, fosfofruktokinaz-1’in en güçlü aktivatörüdür.
Fruktoz 2,6-bifosfat, fosfofruktokinaz-2 tarafından oluşturulur.
Bu bileşik aynı zamanda reaksiyonu ters yönde kataliz eden fruktoz 1,6-bifosfatazın inhibitörüdür. Glikoliz ve glikoneogenez üzerine zıt etki olup ikisi aynı anda aktif olmaz.
Heksokinaz, glukoz 6-P tarafından inhibe edilir. Böylece fosfofruktokinaz inhibe olduğunda hücrede glukoz 6-P konsantrasyonu yükselir ve heksokinaz enzimi de inhibe olur.
Karaciğerde yüksek glukoz 6-P  seviyelerinde de glukoz fosforillenerek glukoz 6-P’a dönüşür. Bunu karaciğerde bulunan Glukokinaz enzimi gerçekleştirir.
Piruvat kinaz feed-forward (ileri besleme) düzenleme ile fruktoz 1,6-bifosfat tarafından aktive edilir.
Piruvat kinaz kovalent modifikasyon ile de düzenlenir. cAMP bağımlı protein kinaz ile fosforilasyon PK’ı inhibe eder. Fosfoprotein fosfataz tarafından defosforilasyon aktive eder.
Glikolizin hormonal düzenlenmesi
Kovalent modifikasyon ile: kısa süreli, dk-saat
Sentezlenen enzim proteininin miktarı üzerine etki ile: Saatler-günler içinde meydana gelen daha uzun süreli bir düzenleme mekanizması
Kh’tan zengin yemek sonrası veya insülin yapılması KC’de glukokinaz, fosfofruktokinaz ve pirüvat kinaz sentezinde bir artışı başlatır.
Açlık ve diyabette olduğu gibi glukagon düzeyi ­ insülin düzeyi ¯ iken, transkripsiyon ve enzimlerin sentezinde azalma görülür.
Glikoliz yan (Rappoport Luebering) yolu
Glikolizde 1,3-BPG, mutaz enzimiyle 2,3-BPG ye dönüştürülür.
2,3-BPG de fosfataz enzimiyle 3- fosfogliserata hidrolizlenir.
2,3-BPG, eritrositlerde sentezlenen ve Hb’nin oksijene afinitesini azaltan bir bileşiktir.
Oksijen ihtiyacı fazla olduğunda glikoliz yan yola saparak 2,3-BPG meydana gelir. Oksihemoglobin ayrışma eğrisi sağa kayar.
Ayrıca, eritrositlerde ATP ihtiyacı olmayan zamanlarda glikolizin devamını sağlar. Glikolizin bu yolu izlemesi halinde, hiçbir net ATP üretimi olmaz.
Glikoliz inhibitörleri
Arsenat: Gliseraldehid 3P dehidrogenaz ile katalizlenen tepkimede Pi ile yarışmaya girerek 1-arseno-3-fosfogliserat üretir.
Bu da kendiliğinden hidrolize uğrayıp 3-fosfogliserat + ısı verir. Net ATP kazancı 0’dır. Glikolizin akışını etkilemez.
İodoasetat: -SH zehiridir. Gliseraldehid 3P dehidrogenazı inhibe eder.
Florür: Mg ve Pi ile iyonik kompleks oluştururak Enolaz enzimini inhibe eder. Bu özelliğinden dolayı glukoz ölçümünden önce glikolizi inhibe etmek için kullanılır.
Pirüvat Metabolizması
Glukozdan pirüvat oluşumu hemen hemen bütün canlılarda ve hücrelerde aynıdır.
Ancak pirüvatın çeşitli organizmalardaki metabolizması birbirinden farklıdır.
Maya hücreleri ve bazı mikroorganizmalarda pirüvattan etanol sentezlenir. Bu olaya alkolik fermentasyon adı verilir.
Fermentasyonda 1 mol glukozdan 2 mol etanol ve 2 mol ATP sentezlenir.
  Pirüvat + H+ → Asetaldehid + CO2
  Asetaldehid + NADH + H+ → Etanol + NAD+
  1. reaksiyon pirüvat dekarboksilaz, 2. reaksiyon alkol dehidrogenaz tarafından katalizlenir.
Oksijen kullanmayan dokularda pirüvattan laktat sentezlenir. Bu olaya Anaerobik Glikoliz adı verilir.
  Pirüvat+ NADH + H+ « L(+)-Laktat + NAD+
Bu reaksiyon laktat dehidrogenaz tarafından katalizlenir. Bu enzimin birçok izoenzimi bildirilmiş olup klinik öneme sahiptir.
Pirüvattan laktat sentezi glikolizin devamını sağlar. NAD+ tekrar elde edilir.
Eğer NAD+ rejenere edilemezse glikoliz olayı gliseraldehid 3-fosfattan ileri yürüyemez ve ATP sentezlenemez.
Bu metabolik yol mitokondrisi bulunmayan hücrelerde ve hızlı çalışan kas hücrelerinde aktiftir.
Net denklem;
  Glukoz + 2ADP + 2Pi ® 2Laktat + 2ATP + 2H2O
Net 2 ATP elde edilir. Net bir NADH üretimi veya tüketimi yoktur.
Anerobik glikolizde oluşan laktat karaciğerde glukoneogenez ile tekrar glukoza çevrilir. (Cori siklüsü) Bu şekilde kasın metabolik yükünün bir kısmı KC’e kayıyor.
Oksijenli ortamda pirüvattan Asetil KoA sentezlenir.
Pirüvat + NAD+ + KoA ® Asetil-KoA + NADH + H+ + CO2
Bu reaksiyon pirüvat dehidrogenaz tarafından katalizlenir. 1 mol glukozdan 2 mol pirüvat ve 2 mol Asetil KoA sentezlenir.
Asetil KoA pirüvatın mitokondri içinde oksidatif dekarboksilasyonu ile gerçekleşir.
Aerobik şartlarda pirüvat taşıyıcı proteinler tarafından (kotransport) mitokondriye taşınır.
Pirüvat dehidrogenaz enzimi kompleks bir enzim olup 5 tane koenzime sahiptir. 3 alt birimden meydana gelmiştir.
Koenzimler: TPP, lipoamid, KoA, NADP ve FAD
Pirüvattan Asetil KoA oluşumu irrevelsibl bir reaksiyondur. Asetil KoA’dan pirüvat sentezlenemez.
Asetil KoA metabolizmada bir kavşak bileşiğidir.
Pirüvat dehidrogenazın düzenlenmesi
Son ürün inhibisyonu ve kovalent modifikasyon ile düzenlenir.
Kendi ürünleri olan Asetil KoA ve NADH tarafından inhibe edilir.
Enzim fosforillenerek inaktive edilirken, defosforile edilerek aktive edilir. Kinaz enzimi fosforile ederken, fosfataz defosforile eder.
Kinaz enzimi Asetil KoA / KoA, NADH / NAD, ATP / ADP oranlarındaki artış tarafından uyarılır.
İnsülin, yağ dokusunda (KC’de değil) fosfatazı aktive ederek PDH aktivitesini artırır.

Klinik Özellikler
Karbonhidrat metabolizmasına katılan hemen bütün enzimler için mutasyonlar bildirilmiştir.
Eritrositlerde kalıtımsal aldolaz A ve pirüvat kinaz eksikliği hemolitik anemi’ye neden olur.
Anemi, glikoliz hızının azalmasına sekonder ATP sentezindeki azalmaya bağlıdır. ATP eritrositin şeklini sürdürmesinde görev yapan pompalara yakıt olarak lazımdır.
Glikolitik enzimlerinde genetik bozukluk olan hastaların yaklaşık yüzde 95’inde pirüvat kinaz (PK) eksikliği görülmektedir.
Enzimlerle ilişkili hemolitik anemilerde en sık rastlanan ikinci neden PK eksikliğidir.
Ciddi seyirli olgularda düzenli olarak eritrosit transfüzyonları gerekir. Ciddiyet enzim eksikliğinin derecesi ve 2,3-BPG düzeylerine bağlıdır.
Kas fosfofrüktokinaz eksikliği
Bu hastaların egzersiz kapasitesi, özellikle karbonhidrattan zengin diyet alındığında düşüktür.
Değişik bir lipid yakıt sağlandığında, örneğin açlık sırasında, kan serbest yağ asiti ve keton cisimleri artınca iş kapasitesi düzelme gösterir.

Pirüvat Metabolizmasının İnhibisyonu
Laktik Asidoza Yol Açar.
Arsenik ve civa, lipoik asidin –SH grupları ile kompleks oluşturarak PDH’ı inhibe eder. Tiyamin eksikliğinde olduğu gibi pirüvat birikir.
Beslenme bozukluğu bulunan alkoliklerde tiyamin eksikliği vardır ve bu kişilere glukoz yüklenirse, hızlı pirüvat birikimi ve sıklıkla öldürücü olan laktik asidoz gelişir.
Enzim yapıtaşlarından biri veya daha fazlasında eksiklik bulunmasına bağlı olabilen kalıtsal pirüvat dehidrogenaz eksikliği’nde, özellikle bir glukoz yüklenmesinden sonra, benzer bir laktik asidoz görülür.
Beyin, yakıt olarak glukoza bağımlı olması nedeniyle en fazla etkilenen organ olup bu metabolik kusurlar, kendilerini nörolojik bozukluklarla ortaya koyar.
Laktik asidoz
Plazmada laktat konsantrasyonu artmasıdır.
Myokard infarktüsü, pulmoner emboli ve kontrol edilemeyen kanamaya bağlı dolaşım sistemi kollapsında veya şokta görülür.
Dokulara yeterli oksijen taşınmasındaki eksiklik, oksidatif fosforilasyonun bozulmasına ve ATP sentezinin düşmesine neden olur.
Hücreler yaşamak için ATP üretmek amacıyla anaerobik glikolizi kullanırlar. Bunun son ürünü ise laktik asittir.

Bir Cevap Yazın