Glukoneogenez

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

GLUKONEOGENEZ
Günlük tüketilen 160 gr şekerin % 75’i beyin tarafından kullanılmaktadır.
Kanda dolaşan şekerin miktarı sadece 20 gr’dır.
Glikojen depolarının verimi ise 180-200 gr olup, vücut kendi glukozunu kendi yapmak zorundadır.
Glukoneogenez, karbonhidrat dışı bileşiklerden glukozun sentezidir ve başlıca karaciğer olmak üzere böbrekte de meydana gelir.
Glukoneogenez için başlıca kaynaklar;
Kas ve eritrositlerde glikoliz sonucunda oluşan laktat,
Sitrik asit siklusu ara maddeleri,
glikojenik amino asitler (piruvat veya TCA döngüsü ara maddelerini oluşturan bileşikler),
Tek karbon sayılı yağ asitlerinin oksidasyonu ile ve bazı aa’lerin karbon iskeletlerinin yıkımından oluşan propionat,
Yağ dokusunda trigliseridlerin hidrolizi ile açığa çıkan gliseroldür.
Çift karbon sayılı yağ asitlerinden glukoz üretilemez.
Ayrıca asetil KoA ve yağ asitleri de organizmada glukoza dönüşemez.
Glikoneogenez endergonik bir metabolik yol olduğunda, karaciğerde 2 molekül piruvattan 1 molekül glukoz sentezlemek için 6 yüksek enerjili ATP gerekir.
Yani hücrede yeterli enerji varsa bu reaksiyonlar gerçekleşir.
Glukoneogenez, genel anlamda glikolizin tersi olup, bu yolda bulunmayan birkaç farklı enzim içerir. Bu bize  glikolizin basitçe tersine işlenmesi anlamını vermez.
Glikolizdeki tek yönlü olan 3 kinaz reaksiyonunun aşılması gerekir.
Bunlar;
Hekzokinaz ve glikokinaz
Fosfofrüktokinaz I
Piruvat kinaz
   basamaklarıdır.
A-GLUKONEOGENEZ REAKSİYONLARI
  1. Piruvatın fosfoenolpiruvata çevrimi
  2. Fruktoz 1,6-bifosfatın fruktoz 6-fosfata çevrimi
  3. Glukoz 6-fosfatın glukoza çevrimi
şeklinde gerçekleşir.
Piruvat karboksilaz
Karaciğerde;
hekzokinaz/glukokinaz reaksiyonunu; glukoz-6-fosfataz ve
Fosfofruktokinaz I reaksiyonunu ise fruktoz-1,6-bifosfataz enzimleri reaksiyonları tersine çevirirken
Piruvat kinaz enzim basamağını tersine çeviren enzim yoktur.
Piruvat karboksilaz mitokondride piruvatı, oksaloasetata çevirir. Reaksiyon için ATP ve bikarbonat substrat olarak gerekir.
Oksaloasetat ise mitokondride malat veya aspartata çevrilerek sitozole geçer ve sitozolde tekrar oksaloasetata çevrilir.
Neden?
Önce ATP’den sağlanan enerji ile enzime kovalent bağlı biotinin imidazol halkasına CO2 bağlanır (karboksibiotin oluşumu). Aktiflenmiş bu CO2 piruvata aktarılarak OAA oluşur.
Asetil KoA, piruvat karboksilazın allosterik aktivatörü olup, asetil KoA enzime bağlanmadıkça karboksibiotin oluşamaz. Ancak mitokondri içindeki asetil KoA konsantrasyonu bu aktivasyon için her zaman yeterlidir.
PEP karboksikinaz
Sitozolde bulunan fosfoenolpiruvat karboksikinaz, oksaloasetatdan bir CO2 çıkararak fosfoenolpiruvata çevirir.
Bu reaksiyon GTP’nin hidrolizini ile sağlanan enerjiyle gerçekleşir.
Fruktoz-1,6-bifosfataz
Fosfoenolpiruvat ise glikoliz reaksiyonlarının tersine işlemesiyle fruktoz 1,6-bi fosfata dönüşür.
Fluktoz-1,6 bi fosfataz, fruktoz 1,6 bifosfatı fruktoz-6P’a çevirir.
Allosterik regülasyon;
Sitrat aktive,
Fruktoz-2,6-bifosfat ve AMP inhibe eder.
Glukoz 6-fosfataz
Glukoz-6-fosfataz, glukoz-6P’ı kana salınan serbest glukoza çevirir.
Hem glukoneogenezde hem de glikojenolizde görev alan bir enzimdir.
Bu enzimin karaciğer ve böbrek hücrelerindeki varlığı, glikoneogenezi mümkün kılar.
Kas ve beyinde glukoneogenez olmaz! Neden?
Glukoneogenez; piruvat dehidrogenaz, piruvat kinaz, fosfofruktokinaz 1 ve glukokinazın nispeten inaktif olduğu durumlarda gözlenir.
Bu enzimlerin düşük aktiviteleri faydalı olmayan döngülerin oluşumunu önler ve sonuçta piruvat, glukoza dönüşür.
İki mol piruvattan 1 mol glukozun sentezi için yaklaşık 6 mol ATP eşdeğerinde enerji gerekir.
Glukoneogenezi düzenleyen hormonlar
İnsülin kan glukozunu düşürücü yönde etki ederken,
Glukagon, ön hipofiz hormonları, glukokortikoidler, epinefrin ve tiroid hormonları kan glukozunu yükseltirler.
Glukoneogenezi düzenleyen enzimler
Açlıkta, glukagon yükselir ve glukoneogenez uyarılır.
Glukoneogenez enzimlerindeki bir defekt, hipoglisemi ve laktik asidoza yol açar.
Piruvat dehidrogenaz
Azalmış insülin ve artmış glukagon, yağ dokusundan yağ asitlerinin salınımını uyarır.
Yağ asitleri karaciğere gelir ve piruvat dehidrogenazın inaktivasyonuna yol açan asetil KoA, NADH ve ATP üreterek okside olur.
Piruvat dehidrogenazın bu inaktivasyonu, piruvatı asetil KoA’ya değil, oksaloasetata çevirir.
Piruvat karboksilaz
Piruvat karboksilaz, piruvatı OAA’e çevirir ve asetil KoA tarafından aktive edilir.
Piruvat karboksilazın hem beslenme, hem de açlık durumunda aktif olduğuna dikkat edin!!!
Neden?
PEP karboksikinaz (PEPCK)
İndüklenebilen bir enzimdir.
PEPCK genini kodlayan transkripsiyon, cAMP‘ye cevap olarak fosforillenen proteinlerin bağlanmasıyla ve gendeki düzenleyici elemanlara glukokortikoid-protein kompleksine bağlanmasıyla uyarılır.
PEPCK mRNA’nın artmış üretimi translasyonu artırır ve sonuçta daha yüksek PEPCK düzeyleri oluşur.
Piruvat kinaz
Glukagon cAMP ve protein kinaz A yoluyla piruvat kinazı fosforiller ve inaktive eder (kovalent modifikasyon).
Piruvat kinaz nispeten inaktif olduğu için OAA’dan oluşan fosfoenolpiruvat, piruvata çevrilmez fakat bir seri reaksiyonla fruktoz-6P’a çeviren fruktoz 1,6-bifosfatı oluşturur.
Fosfofruktokinaz I
Fosfofruktokinaz I, nispeten inaktiftir.
Çünkü akitvatörleri olan AMP ve fruktoz 2,6-bifosfat konsantrasyonları düşüktür ve inhibitörü olan ATP ise nispeten yüksektir.
Fruktoz 1,6-bifosfataz
Fruktoz 1,6-bifosfatazın inhibitörü olan fruktoz 2,6-bifosfat düzeyi açlıkta düşüktür.
Karaciğerde fosfofruktokinaz I’in en potent pozitif allosterik efektörü ve fruktoz 1,6-bifosfatazın inhibitörü Fruktoz 2,6-bifosfattır.
Bu nedenle fruktoz 1,6-fosfataz daha aktiftir.
Fruktoz 1,6-bifosfataz yetersizliği laktik asidoz ve hipoglisemiye yol açar.
glukokinaz
Nispeten inaktiftir. Çünkü glukoz için yüksek Km’e sahiptir ve glukoneogenezin tercih edildiği koşullarda glukoz konsantrasyonu da düşüktür. Bu nedenle serbest glukoz, glukoz-6P’a çevrilmez.
Glukoneogenezin prekürsörleri
İnsanlarda;
Laktat
Amino asitler
Propionat
Gliserol
   glukoneogenezin başlıca prekürsörleridir.
Laktat
Laktat; laktat dehidrogenazın katalizlediği bir reaksiyonla piruvat oluşturmak üzere NAD+ tarafından okside edilir. Piruvat ise glukoza çevrilebilir.
Laktat kaynakları arasında kırmızı kan hücreleri ve egzersiz yapan kas bulunur.
Amino asitler
Amino asitler; glukoneogenez için kas proteninin yıkmından elde edilir.
Amino asitler, kastan kana doğrudan salınırlar veya amino asitlerin karbonları alanin ve glutamine çevrilerek kana verilirler.
Alanin, glukozun oksidasyonundan türemiş piruvatın transaminasyonu ile de oluşur.
Glutamin, bağırsak ve böbrek gibi dokular tarafından alanine çevrilir.
Amino asitler karaciğere gider ve glukoneogenez için karbon kaynağı sağlar. Alanin, başlıca glukoneojenik amino asittir. Amino asitin azotu, üreye çevrilir.
gliserol
Yağ dokusu triaçilgliserollerden köken alan gliserol, ATP ile reaksiyona girerek gliserol-3P oluşur. Bu da dihidroksiaseton fosfata okside olur ve glukoza çevrilir (glukoz-alanin döngüsü).
Glikoneogenezde yağ asitlerinin rolü
Çift karbon sayılı yağ asitleri
Yağ asitleri, TCA döngüsüne katılan asetil KoA’ya okside olurlar.
TCA döngüsüne giren asetil KoA’nın her iki karbonu CO2 halinde serbestleşir. Bu nedenle, asetil KoA’dan net bir glukoz sentezi yoktur.
Piruvat dehidrogenaz reaksiyonu irreverzibl olup asetil KoA, piruvata çevrilemez.
Çift karbon sayılı yağ asitleri glukoneogenez için karbon yerine yağ asitlerinin beta-oksidasyonu ile glukoneogenez için gerekli olan ATP kaynağını oluştururlar.
Tek karbon sayılı yağ asitlerinin ω-ucundaki üç karbon, propionata çevrilir.
Propionat, TCA döngüsüne süksinil KoA halinde katılır.
Bu da glukoz oluşumunda bir ara madde olan malata dönüşür.
Piruvatın enerji blançosu
Piruvatın piruvat karboksilaz tarafından OAA’a çevrilmesi için bir ATP gerekir.
OAA’ın PEPCK tarafından fosfoenolpiruvata çevrilmesi için bir GTP (ATP’ye eşdeğer) gerekir.
3-fosfogliseratın fosfogliserat kinaz tarafından 1,3-bifosfogliserata çevrilmesi için bir ATP gerekir.
Bir mol glukoz oluşumu için 2 mol piruvat gerekeceği için 1 mol glukoz sentezi için 6 mol yüksek enerjili fosfata gerek duyulur.
Gliserolün enerji blançosu
Gliserol, glukoneojenik yola dihidroksiaseton fosfat (DHAP) basamağından katılır.
Gliserolün DHAP’a okside olan gliserol 3P’a çevrilmesi için bir ATP gerekir.
Bir mol glukoz için 2 mol gliserol gerekeceği için, 1 mol glukoz sentezi için 2 mol yüksek enerjili fosfat gerekmektedir.
Mitokondride oluyan asetil KoA sitoplazmaya hangi şekilde geçer?
Sitrat şeklinde
Açlıkta karaciğerde inaktif olan enzimler hangileridir?
Glikolizin kontrol basamakları
Piruvat dehidrogenaz
Glikojen sentaz
Glikojen sentezinde rol oynayan nükleotid?
Üridin nükleotidleri
Glikojen sentezinde rol alan enzimler?
Glikojen sentaz
Dallandırıcı enzim
(amilo 4:6 transglukozidaz)
Glikojen yıkımında rol alan enzimler?
Glikojen fosforilaz
Dal koparan enzim (debranching)
(hem glikoziltransferaz aktivitesi
Hem de alfa-1,6-glikozidaz aktivitesi)
Glikojen molekülünün yıkımı ile açığa çıkan karbonhidrat birimleri?
Glukoz 1P (başlıca)
Serbest glukoz
Glukagonun reseptörüne bağlanması ile ilk aktive olan enzim?
Adenilat siklaz
İkinci haberci cAMP‘nin aktive ettiği enzim?
Protein kinaz A
Kas dokusunda glikojenin yıkımında rol oynayan Ca+2-kalmodulin kompleksinin aktive ettiği enzim?
Fosforilaz kinaz b
İnsülin karaciğerde
Glukojen sentazı
aktive eder.
fosforilazı
İnhibe eder.
Lizozomlarda glikojenin parçalanmaması?
Pompe hastalığı
(Lizozomal alfa-glikozidaz eksikliği)
Glukoneogenezin gözlendiği yerler?
Karaciğer
böbrek
Glukoneogenez enzimleri?
Piruvat karboksilaz
Fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK)
Fruktoz 1,6-bifosfataz
Glukoz 6-fosfataz
Glukoneogenezin kaynakları?
Amino asitler (başlıca alanin)
Laktat
Gliserol
propionat
Laktat veya alaninden bir mol glukoz sentezi için gereken ATP miktarı?
6 mol ATP
Gliserolden bir mol glukoz sentezi için gereken ATP miktarı?
2 mol ATP
Glukagon ve kortizol tarafından sentezi indüklenen glukoneogenez enzimi?
PEP karboksikinaz
Karaciğerde glukoneogenez için gereken enerji nereden karşılanır?
Yağ asitlerinin beta oksidasyonundan
Açlığın 24. saatinde kana glukoz sağlayan başlıca kaynak?
Glukoneogenez
(kas dokusu proteinlerinden açığa çıkan amino asitler)
Glukoz 6P hücrenin neresinde glukoza dönüşüyor?
Endoplazmik retikulum
İnorganik fosfatın organik bir molekülün yapısına enzimatik olarak katılımı hangi metabolik yollarda gözlenir?
Glikojen yıkımı
Glikoliz
ETZ ve oksidatif fosforilasyon
Krebs döngüsü
Pentoz fosfat yolunda üretilen bileşikler?
NADPH
Riboz 5P
PFY oksidatif ve oksidatif olmayan yolda üretilen bileşik?
Ribuloz 5P
Glukoz 6P DH enzimini aktive edenler?
NADP+ fazlalığı
insülin
NADPH’ın kullanım alanları?
Sentez reaksiyonları
Glutatyonun indirgenmesi
Sitokrom P-450 sistemi
Respiratuvar burst
Poliol yolu

Bir Cevap Yazın