Hemoglobin ve Miyoglobin

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

HEMOGLOBİN- MYOGLOBİN
Myoglobin ve hemoglobin, prostetik grup olarak halkalı bir tetrapirol olan hem içerir.
Dairesel çizilmiş 4 pirol halkasının meten köprüleriyle birleşerek oluşturduğu porfirin iskeletine iki değerlikli demir atomunun şelatlanmasıyla hem molekülü ortaya çıkar.
Tetrapiroller düzlemsel bir halka içinde dört α-metilen köprüleriyle birbirine bağlanmış 4 pirol molekülünden oluşur.
Tetrapirol prostetik gruplarına sahip diğer proteinler arasında sitokromlar (Fe+2 ve Fe+3), katalaz ve triptofan pirolaz enzimi ve klorofil bulunmaktadır.
MYOGLOBİN
Çizgili kasın oksijen depolayan proteinidir.
Molekül ağırlığı 17.800 Da olan bu protein ancak çok düşük oksijen parsiyel basıncında oksijeni bırakabilmektedir,
bu özelliği ile ağır hipoksik durumlarda dokulara oksijen sağlama görevini üstlenmektedir.
MYOGLOBİN
Aşırı egzersiz durumu gibi oksijen yokluğu koşullarında; myoglobine bağlı oksijen kas mitokondrileri tarafından oksijene bağımlı ATP sentezinde kullanılmak üzere salınır.
MYOGLOBİN
Myoglobin, globüler yapıda ve bileşik proteinler sınıfındandır.
Tek altbirimden oluşması nedeniyle kuarterner yapı ve allosterik özellik göstermez.
Tek monomerden ibaret bir hemoglobine benzetilebilir.
MYOGLOBİN
Yüzeyin polar, iç kısımlarının apolar olması globüler proteinlerin karakteristik kalıbıdır.
Dolayısıyla myoglobinde de iç kısımda hidrofobik (Leu, Val, Phe, Met), yüzeyde hidrofilik (iki histidin kalıtı) aa.ler yer almış, hem grubu iç kısımda kalacak şekilde tersiyer yapı oluşmuştur.
MYOGLOBİN
Myoglobin compact ve kabaca küresel bir moleküldür.
Kalıtların yaklaşık %75’i, 7-20 kalıt boyunda 8 adet sağa yönelik α-sarmal içinde bulunur.
Amino ucundan başlayarak bu sarmallara A-H sarmalları denir.
MYOGLOBİN
His F8, F sarmalındaki 8. kalıtı belirler ve bunun His olduğunu söyler.
Birinci yapı açısından birbirinden oldukça uzakta olan kalıtlar uzamsal olarak birbirine yakın konumda olabilir.
Örn: F8 (başa yakın=proksimal) ve E7 (sona yakın=distal) His kalıtları gibi
MYOGLOBİN
E ve F sarmalları arasındaki bir yarığa yerleşmiş olan myoglobin hemi polar propiyonat grupları yüzeye bakacak şekilde yerleşmiş, His E7 ve His F8 dışındaki kalıtlar myoglobin molekülünün içine sarkmıştır.
MYOGLOBİN
Demir atomunun 5. koordinasyon pozisyonu proksimal histidinin (His F8) bir halka azotuna bağlıdır.
Distal histidin (His E7) demirin 6. koordinasyon konuşuna bağlı değilse de His F8’in çaprazındaki hem halkası tarafına yerleşiktir.
O2’yi belli bir açı ile bağlanmaya iter.
Bağı zayıf kılar,böylece ihtiyaç duyulduğunda O2 nin bırakılması daha kolay olur.
MYOGLOBİN
Oksijensiz myoglobinde hem demiri halka düzleminin dışına, His F8 yönünde yer alır.
Oksijen demir atomunun 6. koordinasyon konuşunu işgal eder ve myoglobinin oksijenlenmesiyle demir atomu hareket eder ve bunun sonucunda His F8 ve His F8’e kovalent olarak bağlı kalıtlar halka düzlemine doğru hareket eder.
Bu hareket protein bölümlerine yeni bir konformasyon kazandırır.
MYOGLOBİN
O2 myoglobine bağlandığı zaman bir oksijen ile Fe+2 arasındaki bağ hem halka düzlemine dik olarak bulunur.
İkinci O2 hem düzlemine 121 derecelik bir açıyla bağlanır ve distal his.den uzağa yerleşiktir.
MYOGLOBİN
CO, yalıtılmış heme oksijenin yaklaşık 25000 katı bir güçle bağlanır.
Hem demirine bağlanmış CO’in yeğlenen konuşu her üç atomun (Fe, C, O) hem halkasına dik olarak yerleşmesidir.
Bu konuşun yalıtılmış hem için mümkün olmasına karşın myoglobindeki distal histidin, CO’in sterik olarak bu açıyla bağlanmasını engeller.
MYOGLOBİN
Ayrıca bu tercih edilmeyen konfigürasyonda hem-CO bağının gücü düşer.
Normalde myoglobinin küçük bir bölümü CO şeklinde bulunur.
Myoglobinin O2 Satürasyonu
Myoglobine bağlı oksijen miktarı (‘yüzde doygunluk’ olarak ifade edilir) hem demirinin içinde bulunduğu ortamdaki oksijen derişimine (oksijen parsiyel basıncı PO2) bağımlıdır.
PO2 ve bağlı oksijen arasındaki ilişki bir oksijen doygunluk eğrisi şeklinde grafik olarak ifade edilebilir.
Myoglobin için oksijen satürasyon eğrisi hiperboliktir
Myoglobinin O2 Satürasyonu
Akciğer kapiller yatağında PO2 100 mmHg olduğundan myoglobin akciğerde oksijenle etkin şekilde yüklenebilir.
Öte yandan venöz kanın PO2 40 mmHg, etkin kasın PO2 20 mmHg kadardır.
Myoglobinin O2 Satürasyonu
Myoglobin 20mmHgda bile bağladığı oksijenin önemli bir bölümünü serbest bırakamadığı için akciğerden çevre dokulara oksijen taşıyacak etkin bir araç görevi yapamaz.
Myoglobinin O2 Satürasyonu
Öte yandan şiddetli fizik egzersize eşlenik oksijen yoksulluğu kas dokusundaki PO2 değerini 5 mmHg’a kadar düşürür.
5 mmHg’da myoglobin, bağlı oksijenini kas mitokondrileri tarafından ATP’nin oksidatif sentezi için kolayca serbest bırakır.
HEMOGLOBİN
Omurgalı eritrositlerindeki hemoglobinin iki önemli taşıma işlevi vardır:
1.O2’nin akciğerden periferik dokulara taşınması ve
2.CO2 ile protonun, daha sonra atılmak üzere çevre dokulardan akciğere taşınması
Hemoglobinin fonksiyonları ve özellikleri
Oksijen reversibl olarak bağlanır.
H+ değer değiştirmeden moleküler oksijene bağlanır.
4 Hem grubu 4 mol oksijen bağlar.
Normal değerleri  erkek:14-18 g/dl,  bayan: 12-15 g/dl
Hemoglobinin fonksiyonları ve özellikleri
Hemoglobinin özgün niteliklerinden kuarterner yapısı sorumludur.
Hemoglobinler iki farklı polipeptid (bunlara α,β,γ,δ,S vb. adı verilir) çiftinden oluşan tetramerik proteinlerdir.
Hemoglobinin fonksiyonları ve özellikleri
Hb’i oluşturan bu polipeptidler örneğin Hb A’nın α (141 kalıt) ve β (146 kalıt) polipeptidleri farklı genler tarafından kodlanır ve farklı primer yapılara sahiptirler.
Hemoglobin Tipleri
Sık rastlanan hemoglobinlerin tetramerik çatıları şudur:
HbA (normal erişkin hemoglobini)= α2β2
HbF (fetal hemoglobin)= α2γ2
HbS (orak hücre hemoglobini)= α2S2
HbA2 (daha küçük bir erişkin hemoglobini)= α2δ2
HEMOGLOBİN
Myoglobinde olduğu gibi HbA’nın hem α hem de β altbirimlerinde hidrofob kalıtlar molekül içinde yer almakta ve (gene her alt birim başına iki His kalıtı hariç tutulursa) hidrofil kalıtlar bunların yüzey niteliklerini yapmaktadır.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Hemoglobin her tetramer başına 4 O2 molekülü bağlar(her biri bir hem altbirimine) ve oksijen doygunluk eğrisi sigmoidaldır.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Hb.’nin allosterik yapısı ona Mb.de bulunmayan çarpıcı özellikler verir.
Allosterik; elence allos=başka, steros=yer anlamına gelir.
Bu özellikleri hemoglobinin kendine özgü biyolojik rollerine uyum sağlamasını ve niteliklerinin tam ve kesin olarak düzenlenmesini sağlar.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
O2’nin Hb.’e bağlanmasındaki bu kolaylık aynı tetramer üzerinde başka O2 moleküllerinin bulunup bulunmadığına bağımlıdır.
Eğer daha önceden O2 varsa, bir sonraki O2  molekülünün bağlanması daha kolay olur.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Yani Hb. işbirlikli bağlanma kinetiği= allosterik özellik göstermekte olup bu nitelik Hb.nin akciğerde azami düzeyde O2 bağlanmasını ve çevre dokulardaki PO2’de azami miktarda O2 vermesine izin verir.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
P50, bir hemoglobinin yarı yarıya doygun olduğu oksijen parsiyel basıncıdır.
Organizmaya bağımlı olarak P50 çok büyük değişiklikler gösterebilirse de her durumda o organizmaya ait çevre doku P50 değerinden daha büyüktür.
İnsan fetal hemoglobini (Hb F) buna canlı bir örnek oluşturur. P50, HbA için 26 mmHg, Hb F için 20 mmHg’dır.
Bu fark HbF’in plesental kandaki HbA’dan O2 çekmesini sağlar.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Hb.nin oksijenlenmesine büyük konformasyon değişiklikleri eşlik eder.
O2’nin bağlanmasına 4 alt birimin dördünde de karbonil uçlar arasındaki tuz bağlarının yıkılması eşlik eder.
Daha sonraki O2 bağlanması artık sadece birkaç tuz bağının yıkılmasını gerektirdiğinden kolaylaşmıştır.
   Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Bir α/β altbirimi çifti diğer α/β çiftine göre dönme hareketi yapar ve tetrameri kompact hale getirirken hemlerin O2’ye olan affinitelerini arttırır.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Kısmen O2’lenmiş Hb.nin kuarterner yapısına T (taut= gergin) hali,
oksijenli Hb.(HbO2) kuarterner yapısına R (relaxed= gevşek) hali denir.
Hemoglobinin O2 Satürasyonu
Hb.nin oksijenlenmesine Hem grubu çevresinde konformasyon değişiklikleri eşlik eder.
Hemoglobin
Hb. akciğerden çevre dokulara O2 taşınmasına ek olarak CO2’in soluk havasıyla dışarı atılmak üzere dokulardan akciğerlere taşınmasını sağlar.
Hb. O2’yi bıraktığında doğrudan CO2 bağlayabilir ve kanda taşınan CO2’in %15 kadarı doğrudan Hb. molekülü üzerinde taşınır.
Hemoglobin
CO2 Hb.nin amino ucunun α-amino grupları ile tepki verir ve Bohr etkisine katkı yapan protonları salarken bir karbamat oluşturur.
CO2+Hb-NH3+ —›2H+ +Hb-N-COO-
Amino ucun artıdan eksi bir yüke dönüşü α ve β zincirler arasında tuz köprüsü oluşmasını teşvik eder.
Hemoglobin
Bu durum oksijensiz hal için karakteristiktir.
Eritrositlerdeki karbonik anhidraz, kandan CO2 emildikçe bundan karbonik asit oluşmasını kataliz eder.
Karbonik asit hızla bikarbonat ve bir protona ayrışır.
Hemoglobin
                   CA
CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+
Hb. salınan her 4 O2 molekülü için iki proton bağlar ve böylece kanı tamponlama gücüne ciddi bir katkıda bulunur.
Hemoglobin
AC’de olaylar tersine işler; yani O2’siz Hb.e O2 bağlanırken protonlar serbest kalır ve karbonik asit vermek üzere bikarbonatla birleşir.
Hb.e O2 bağlanması CO2’i solukla atılmaya zorlar.
Bu tersine fenomene Bohr etkisi denir.
Bu etkiye oksijenlenme etkisinde sağa doğru kayma eşlik eder.
Hemoglobin
Bohr etkisi tetramerik Hb.nin bir niteliğidir ve hem-hem etkileşimine veya kooperatif etkilere bağımlıdır.
Mb. bir bohr etkisi göstermez.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
1- Oksijen parsiyel basıncı
2- pH veya pCO2
3- ısı
4- 2,3 bifosfogliserat
5- klorür gibi anyonlar
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
1-Oksijen parsiyel basıncı:
   Akciğerlerden ayrılan kanda pO2~95-100mmHg ve Hb %97  oksijen ile doymuş haldedir.
  Dokularda pO2=40 mmHg’ya düşer ve Hbnin %75’i doymuş haldedir.
  Bu fark ile arter kanı dokulara oksijeni bırakabilir.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
Akciğere gelen venöz kanda pO2 ~40 mmHg ve %66 O2 ile doymuştur ve alveollerde pO2=104 mmHg bu fark  ile de Hb yeniden oksijenlenir.
Oksijen dokulara bırakıldığında Hb CO2 ile direkt bağlanabilir, CO2 eritrosit içinde Hb ile bağlı H+ ve HCO3 şeklinde taşınır.
Kandaki başlıca tampon Hb dir.
Hem grubunda yüksek konsantrasyonda histidin bulunur. Histidin imidazol grubu pKa=7.3’dür
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
  1. Isı: Isıda artma Hb nin oksijen ile doygunluğunu azaltır.
25º C de %98 doymuş olarak bulunur.
Normal ısının altında bağlanma daha sıkı olur.
Artan ısıda bağlar zayıflar ve eğri sağa kayar. Yüksek ısı ile oksijen ayrılışı artar. Fizyolojik olarak faydalı bir mekanizmadır.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
  1. 2,3 bifosgogliserat: Oksijen affinitesini azaltır.
DeoksiHb tetramerinin merkezinde iki β globin zinciri tarafından oluşturulan cebe bağlanır. Bu cep 2,3BPG ın negatif yüklü fosfat gruplarıyla iyonik bağlar oluşturan pozitif yüklü aa ler taşımaktadır.
Sabit oksiHb konsantrasyonunda BPG’ın artması  Hb nin oksijenle dissosiasyonunu arttırır ve eğri sağa kayar.
Hipoksiye adaptasyonda hassas kontrolü yapar.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
KOAH, yüksek irtifaya çıkmak gibi hipoksik koşullarda miktarı arttırılarak düşük oksijen basınçlarında dokuların oksijenlenmesini sağlar.
2,3 BFG yetmezliğinde dokulara oksijen bırakılması azalır ve orta derecede eritrositoz olur. Klinik bulgu görülmez.
Transfüzyon için alınıp saklanan kanlarda 2,3 BFG konsantrasyonu ve ATP zamanla azalır.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
Hb-O2 dissosiasyon eğrisini sağa kaydıranlar:
Hidrojen iyonlarında artış, pH da düşme
pCO2 artış
Isıda artış
2,3 BFG artışı
Hipoksi, yüksek irtifa
Sağa kayma dokular tarafından alınan oksijen miktarını arttırır.
Hemoglobinin oksijene bağlanmasını etkileyen faktörler
Hb-O2 dissosiasyon eğrisini sola kaydıranlar:
H iyonu konsantrasyonunda azalma, pH da artma
Isıda azalma
2,3 BFG düşüşü
HbF düzeyinde artma
Oksijen disosiasyon eğrisi sola kayar. Hb nin oksijene ilgisi artar ve dokulara daha az oksijen verilir.
Hemoglobin
Hb deki alfa zincirleri fetal yaşamda 3. aydan önce, beta ve gama zincirler 3. ayda sentezlenmeye başlar.
Embriyonik Hb ler: Gower I, Gower II, Portland. Gebeliğin 10. haftasından önce kaybolurlar.
HbF (α2δ2): 143. aa de histidin yerine serin vardır. 3 yaşında %1, erişkinde %0.4
Hemoglobin
KarboksiHb: CO in Hb’e affinitesi oksijenden 210 kat daha fazladır. Denge sağa doğrudur. Anemik hipoksiye neden olur. Zehirlenme belirtileri şuur kaybı, tırnak dipleri ve mukoz membranların kiraz kırmızısı renk almasıdır. Tedavide hiperbarik oksijen kullanılır.
Hemoglobin
MetHb: Hb. yapısındaki Fe+3 formundadır. Oksijen varlığında metHb’ne yavaşça okside olur. Vücudda çok az ancak sabit miktarda oluşmaktadır.
Glikozile Hb: Kh birimleri HbA nın β zincirlerindeki α amino gruplarına kovalent bir şekilde non-enzimatik reaksiyonlarla bağlanırlar. Buna glikozillenmiş Hb denir.
Hemoglobin
Bu bağlanma yaş ve açlık kan şekeri ile birlikte artar. Kan glukoz seviyesi ne kadar yüksekse ve bu yükseklik ne kadar uzun sürerse glikozillenmiş Hb miktarı o kadar fazla olacaktır.
DM takibinde ve kan glukoz düzeyinin regülasyonunda önemli bir parametredir.
HEMOGLOBİNOPATİLER
   Yapısal olarak farklı Hb molekülünün üretilmesi veya yetersiz miktarda sentezlenmesiyle (ikisi birlikte) karakterizedir.
  1. Hemoglobin yüzey polaritesinde (çözünürlüğünde) değişme:
   Hb. molekülünün dış yüzünde yer alan aaler polar özelliktedir. Farklı polaritede ve büyüklükte bir aa’in gelmesine yol açan mutasyonlar, Hb.nin çözünürlüğünü etkiler.
HEMOGLOBİNOPATİLER
   En sık görülen ve ilk olarak tanımlanan Orak Hücreli anemi (HbS hastalığı) bu gruptandır:
   Hb nin β zincirinde 6. glutamik asid yerine valin geçmiştir.
   Oksijensiz ortamda HbS in solubulitesi azalır ve HbS çubuk benzeri lifler ve fibröz agregatlar haline gelir.
   HbS’in önemli bir özelliği oksijene ilginin değişmemesidir.
HEMOGLOBİNOPATİLER
Fibröz agregat oluşumu 2 β zincirindeki etkileşmeden kaynaklanır. (eritrositler orak şeklinde görüntü verirler).
CO2 de artış, pH da azalma, 2,3 BFG ta artış oraklaşmayı arttırır. Eritrositlerdeki oraklaşma ufak kapillerlerde kan akımının bozulmasına neden olur.
pO2 25 mmHg altına düştüğünde oraklaşmış hücreler dalakta toplanır, dolaşımı bozar ve ağrılı damar tıkanıklıklarına neden olur.
HEMOGLOBİNOPATİLER
Hemoglobin C hastalığı;
β globin zincirinin 6. pozisyonunda glutamat yerine lizin aa’inin geçmesi ile meydana gelen bir hemoglobin varyantıdır.
Nispeten hafif seyreden hemolitik anemi vardır.
Bu hastalarda infarktif krizler görülmez ve belli bir tedavi gerekmez.
HEMOGLOBİNOPATİLER
Hemoglobin SC hastalığı:
Bu hastalıkta bazı globin zincirlerinde orak hücre mutasyonu varken diğer β globin zincirlerinde Hb C’de mutasyon vardır.
Çocuklukta başlayan ağrılı krizler yoktur. Genellikle doğum veya cerrahi bir girişimi takiben infarktif krizler ortaya çıkar. Bu krizler fatal olabilir.
TALASEMİLER
Zincir sentezinde kantitatif bozukluk vardır.
Alfa ve beta monomerlerini kodlayan genlerden birinin eksikliği veya ekspresyon bozukluğu söz konusu ise o genin ürünü Hb yapısında bulunamaz.
Geni normal olan diğer zincirlerin sentezi kompansasyon amacıyla artar.
İnsanda tek gen defektinin görüldüğü en sık hastalık grubunu oluştururlar.
TALASEMİLER
Hb.nin dimer yapısında değişiklikle ortaya çıkan bu anormal Hb.ler, talasemi adıyla anılan ve otozomal resesif aktarılan hastalıklardan sorumludur.

α– Talassemiler:
α-globin zincirlerinin sentezinin olmadığı veya azalmış olduğu bozukluklardır.
Her birey α globin geni için 4 kopya içermektedir.
4 genden biri defektliyse “silent carrier”,
2 defekt varsa α talassemi trait sözkonusudur.
α– Talassemiler:
3 gende defekt varsa Hemoglobin H hastalığı sözkonusudur.
Dördüde defektliyse Hidrops fetalis, fetal ölümle sonuçlanır.
Etkilenmeyen zincir sentezleri devam eder.
α– Talassemiler:
silent carrier; sessiz taşıyıcı
α talassemi trait; α talassemi taşıyıcı
Hemoglobin H hastalığı
Hidrops fetalis
β– Talassemiler:
β globin zincirlerinin sentezi azalır veya sentez yoktur.
α globin zincir sentezi normaldir. α globin zincirleri stabil tetramerler oluşturamazlar, presipite olurlar. Hücreler olgunlaşmadan ölürler.
β– Talassemiler:
Bireylerde 2 gen kopyası bulunduğundan  minör (tek gen defekti) ve major (2 gen defekti) tipleri vardır.
β globin geni fetal yaşamın geç dönemine kadar exprese edilmez.
β– Talassemiler:
β zinciri sentezinde belirgin bozukluk (β0), talasemi major veya Cooley Anemisi olarak adlandırılır.
β zincir eksikliği, diğer alternatif zincirlerin fazla sentezlenmesiyle karşılandığından kanda Hb F ve Hb A2 artar ve β/α oranı 0.25’e kadar düşebilir.
Ağır hipokrom anemi görülen hastalarda yaşam boyu periodik transfüzyonlar gerekir.
β– Talassemiler:
Beta geninde kısmi eksiklik (β+) ciddi semptomlara yol açmaz ancak gebelik ve enfeksiyon gibi durumlarda anemi ortaya çıkar (talasemi minor).
Kanda Hb A yüzdesi azalmıştır.
Beta genine bağlı mutasyonlarda prenatal dönemde problem görülmez çünkü fetusun başlıca Hb.i olan Hb.F’de bu zincir bulunmaz.

 

Bir Cevap Yazın