Hiperlipidemiye yaklaşım

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek ve görüntülemek için : İndirAçılan sayfadan şekildeki gibi indirebilirsiniz–
indirme

 

 

HİPERLİPİDEMİYE YAKLAŞIM

LİPOPROTEİNLER

Lipidleri çözünür tutma ve plazma içinde transportunu sağlamakla görevlidir

İç kısmı; esterleşmiş kolesterol ve trigliseridler oluşturur, hidrofobiktir

Dış kısmı;fosfolipidlerin polar uçları ve hidrofilik proteinlerden oluşur

Apolipoproteinler

Lipoproteinlerin yapısına katılırlar

Lipid metabolizmasında kofaktör olarak rol alırlar

Dokularda reseptörlerle birleşmeyi sağlarlar

Apolipoproteinler

Lipoproteinler

Şilomikronlar(CM)

Dietle alınan TG’den oluşur

Çevresinde ApoB-48 vardır

İB’dan emilip dolaşıma katıldığında HDL’den gelen ApoE ve ApoCII CM’a katılır

ApoCII, Lipoprotein lipazı aktive eder ve CM içindeki TG parçalanır

Bu parçalanma sonrasında monoaçil gliserol, serbest yağ asitleri ve gliserol oluşur

Bu yağ asitleri özellikle enerji kaynağı olarak kullanılır

TG parçalandıktan sonra kalan “şilomikron kalıntısı” yoğun olarak kolesterol esterleri taşır ve aterojenik özelliktedir

CM kalıntıları karaciğer tarafından kandan temizlenir

VLDL

KC’de üretilir

Başlıca apoproteini Apo B-100’dür

Temel görevi TG’i, KC’den perifer dokulara taşımaktır

Kan dolaşımında HDL’den gelen kolesterol esterlerinin eklenmesi ile olgun VLDL’ye  dönüşür

Olgun VLDL damar endotelindeki Lipoprotein Lipaz enzimi ile karşılaşır

Bu karşılaşma sonucu VLDL kalıntısı oluşur

VLDL kalıntılarından ise LDL oluşturulur

LDL

Kolesterol ve kolesterol esterlerinden zengin, TG’den fakirdir

Kolesterolü periferal dokulara ve KC’e taşır

Sadece Apo B-100 taşır

Apo B-100 hücre yüzeyine bağlanarak hücre içine kolesterolün iletilmesini sağlar (Reseptör aracılı endositoz)

Dolaşımdaki makrofajlarda yüksek düzeyde çöpçü reseptör aktivitesi vardır

Bunlar sayesinde köpük hücreler oluşur

Bu hücreler damar duvarında plak oluşumunun önemli bir basamağını oluşturur

HDL

Başlıca KC ve barsak hücrelerinde üretilir

Başlıca apolipoproteini Apo A-I’dir

Apo A-I; LCAT enziminin aktifleşmesinde rol alır

Olgunlaşmamış HDL serbest kolesterole karşı yüksek afiniteye sahiptir

HDL

Serbest kolesterol olgunlaşmamış HDL’nin yüzeyine ulaştığında LCAT enzimi sayesinde esterleşmiş kolesterole dönüşür ve HDL’nin içinde biriktirilmeye başlar

Böylece olgun HDL oluşur

HDL kolesterolü çevresel hücrelerin ve diğer lipoproteinlerin membranlarından toplayıp esterleştirerek KC’e taşır

Bu sayede dolaşımdaki aterojenik özellikteki kolesterolün KC’e ulaştırılması sağlanır

Günümüzde kolesterol konusundaki ilgi plazmadaki LDL’nin azaltılması ile birlikte HDL’nin de artırılmasına kaymaktadır

HDL’yi artıran faktörler:

Egzersiz

Niasin

Fibratlar

Statinler

Östrojenler

HDL’yi azaltan faktörler:

Sedanter yaşam

Obesite

Sigara

Beta blokerler

Progestinler

Androjenler

Anabolik steroidler

Lipoprotein (a)

Fizyolojik fonksiyonu tam olarak bilinmeyen, aterojenik, kolesterol esterinden zengin bir lipoproteindir

Apolipoprotein a içerir

Birçok çalışmada Lp(a)’nın 30 mg/dl’nin üzerinde olmasının koroner arter hastalığı için risk faktörü olduğu söylenmektedir

PROCAM çalışmasında Lp(a)>20 mg/dl olan erkeklerde, bu düzeyden düşük Lp(a) düzeyine sahip erkeklere göre 2.7 kat daha fazla koroner olay riskine sahip olduğu görülmüş

Eşlik eden LDL yüksekliği(>160mg/dl), HDL düşüklüğü(<35 mg/dl) veya HT varsa koroner risk katlanarak artmaktadır

Şu anki görüşe göre Lp(a) yüksekliği olan olgularda fibrat deriveleri veya statinlerle LDL düzeyi düşürülmelidir

Primer Hiperlipidemiler (Fredirickson Sınıflaması)

Hiperkolesterolemiler

Ailevi Hiperkolesterolemi

Ailevi Apo B-100 Eksikliği

Poligenik Hiperkolesterolemi

bu grupta sınıflandırılır.

Ailevi Hiperkolesterolemide sorun KC’deki LDL reseptörlerindedir

Kişi homozigotsa hastalık çok ağır seyreder

Hasta erişkin çağa gelmeden KKH nedeniyle kaybedilir

Heterozigot formlar daha sık görülür(1/500)

Genelde erkeklerde 40 yaşından önce KKH ortaya çıkar

Hücre içinde ve dışında kolesterol toplanmasına bağlı olarak özellikle tendonları ekstansor yüzlerinde Ksantomlar gelişir

Göz çevresinde oluşanlara Ksantelazma denir

2-Hipertrigliseridemiler

Ailevi Hipertrigliseridemi

Ailevi LPL Eksikliği

Ailevi Apo CII Eksikliği

bu grupta sınıflandırılır

Ailevi Hipertrigliseridemi otozomal dominant geçişlidir

VLDL yapımı artmış,TG yıkımı azalmıştır

Trigliserid 400mg/dl’nin üzerinde ise buzdolabında bir gece bırakılan plazmanın üzerinde ‘’Krema tabakası’’ oluşur.

Retina damarları portakal rengi alır (Lipemia Retinalis)

Gövde ve ekstremitelerde küçük,portakal renkli papüller görülür (Eruptif ksantoma)

TG düzeyinin 1000mg/dl’nin üzerinde olması pankreatit için önemli bir risk faktörüdür

Sekonder Hiperkolesterolemi nedenleri

Hipotiroidi

Kolestaz

Nefrotik sendrom

Anoreksia nervoza

Akut intermittant porfiria

Sekonder hipertrigliseridemi nedenleri

Obezite

DM

KBY

Alkolizm

Lipodistrofi

Glikojen Depo Hastalıkları

Gebelik

Östrojen preperatları

TEDAVİ HEDEFLERİ

Tedavi hedeflerini belirlemek amacıyla yayınlanmış pekçok klavuz vardır

Bunların içinde en başta gelen National Cholesterol Education Program (NCEP) klavuzudur.

LDL kolesterol yüksekliğinin dışında tedavi hedeflerinin belirlenmesinde kullanılacak risk faktörleri şunlardır

Sigara içmek

HT (TA>140/90mmHg veya antihipertansif ilaç kullanma)

HDL<40mg/dl

Ailede erken yaşta KKH öyküsü olması(birinci derece erkek akrabalarda 55, kadınlarda 65 yaşından önce)

Erkekler için 45, kadınlar için 55 yaşın üzerinde olma

Hiperlipidemisi olanlar

Yüksek, Orta ve Düşük Risk Grubu olmak üzere 3 kategoride sınıflandırılır.

1-Yüksek Risk Grubu

KKH olması

KKH eşdeğeri bir hastalığın bulunması:

DM

Periferik damar hastalığı

Abdominal aort anevrizması

Karotis arter hastalığı

Geçirilmiş SVO

İki veya daha fazla major risk faktörleri bulunanlardan sonucunda 10 yıllık KKH riskinin %20’nin üzerinde bulunanlar

Framingham risk değerlendirmesi kişinin cinsiyeti, yaşı, total kolesterol düzeyi, sigara kullanımı, HDL düzeyi, sistolik kan basıncı değerlerine göre verilen puanların toplanarak KKH riskinin hesaplanmasıyla yapılır (Framingam Kalp skoru)

2-Orta Risk Grubu

KKH veya diğer aterosklerotik hastalığı bulunmayan,

2 veya daha fazla major risk faktörü bulunan

Ve Framingham risk değerlendirmesine göre 10 yıllık riski%20’nin altında bulunanlar

3-Düşük Risk Grubu

İkiden az major risk faktörü bulunanlar

Bu grupta 10 yıllık KKH riski %10’un altındadır

ATP III Hiperlipidemili hastalarda birincil hedef olarak LDL’yi benimsemiştir

HDL ve TG düzeyleri ikincil hedeflerdir

LDL Sınıflaması (ATP III)

Total Kol.Sınıflaması

Trigliserid Sınıflaması

ATP III

Yüksek risk grubunda ilaç tedavisine yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte başlanır

Orta ve düşük risk gruplarında 3-6 ay yaşam tarzı değişikliklerine rağmen ilaç tedavisi gerektiren LDL düzeylerine ulaşılamamışsa ilaç tedavisine başlanır

İlaç tedavisi hedef LDL düzeylerinde kalındığı sürece sürdürülür

Takiplerde ancak hedef düzeyin çok altına inilirse (hedef LDL düzeyinin >%25 altına) ilaç tedavisinde doz ayarlaması yapılır veya ilaç kesilir

ATP III insülin direncinin ön planda olduğu metabolik sendromu ikincil hedefler arasında göstermiştir

Metabolik sendrom LDL düzeyi ne olursa olsun KKH riskini artırır

Metabolik Sendrom(ATP III)

Trigliserid Yüksekliği

TG’i sınırda yüksek olgularda yaşam tarzı değişikliklerine öncelikle başvurulur

Yüksek TG düzeyi olan ve yüksek risk grubundaki hastalarda öncelikli olarak LDL düzeyleri istenilen düzeylere getirilmeye çalışılır

LDL düzeldiği halde TG yüksekliği devam eden hastalara TG düşürücü tedaviler eklenir

TG çok yüksek olan hastalarda ise akut pakreatit riskinin önlenmesi için TG düşürücü tedaviye hemen başlanır

HDL Düşüklüğü

Koroner kalp hastalığı olan insanların %30’unda LDL düzeyleri normal olmasına karşın HDL düzeyleri düşüktür

VA-HIT(Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Study)

PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study)

Framingham, AFCAPS/TexCAPS

Türk Kalp Çalışması ve TEKHARF  çalışması Türklerin dünyadaki en düşük HDL düzeylerine sahip toplumlardan biri olduğunu ortaya koymuştur

Türklerde ortalama HDL düzeyleri Batı Avrupa ve ABD’ndekinden 10-15mg/dl daha  düşük bulunmuş

HDL; erkeklerde ortalama 37mg/dl,kadınlarda 42mg/dl olarak saptanmış

HDL düşüklüğü(<40mg/dl) erkeklerin %74’ünde,kadınların ise %53’ünde söz konusudur

TEKHARF çalışmasında sigara içenlerde HDL düzeyi 2-5mg/dl daha düşük bulunmuş

Neufeld ve ark. yaptığı bir çalışmada sigara dumanına maruz kalan çocuklarda HDL düzeylerinde anlamlı düşmeler saptanmış

KKH’ından Korunma ve Tedaviye İlişkin Ulusal Klavuz (TKD-2002)

Risk grubundaki hedef ve ilaç başlanması gereken LDL düzeyleri NCEP ATP III klavuzundaki ile aynıdır

TEDAVİ

Tedavi Edici Yaşam Tarzı Değişiklikleri

NCEP ATP III’de serum LDL düzeyinin azaltılmasını, hiperkolesterolemi tedavisinde esas hedef olarak göstermekte ve yaşam tarzı değişikliklerini birinci basamak tedavi olarak önermektedir

İlk önerilerden 6 hafta sonra yapılan ikinci kontrolde LDL yüksekliğinin devam etmesi durumunda ilaçlı tedaviye ek olarak veya uygun hastalarda tek başına yaşam boyu uygulanması önerilir

Tedavinin ana komponentleri;

LDL’yi yükselten yiyeceklerin kısıtlanması(doymuş yağlar ve kolesterolden zengin gıdalar)

LDL’nin azaltılmasını kolaylaştıracak terapötik diet önerileri

Obezlerde zayıflama

Fiziksel aktiviteyi artırma

MEDİKAL TEDAVİ

Fibrik Asit Türevleri

Helsinki Kalp Çalışması(Gemfibrozil)

Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial(VA-HIT) (Gemfibrozil)

Bezafibrate Infarction Prevention Study(BIP)

Çalışmalarında fibratların bazı dislipidemi tiplerinde etkili bir şekilde kullanılabileceği bildirilmiştir

Etki Mekanizmaları:

Asıl etkileri TG’leri azaltmaktır

KC’de TG sentezi azalır ve periferik klirens hızlanır

Özellikle kaslarda Lipoprotein Lipaz aktivitesini artırarak TG’den zengin lipoproteinlerin azalmasını sağlarlar

LPL üzerinde etki gösterdiklerinden Tip I hiperlipoproteinemide etkili değildirler

Peroxizome Proliferator Activated Reseptor(PPAR)-a’yı  aktive ederek KC’den LPL ekspresyonuna neden olurlar

LPL lipolizi artırır ve dolayısı ile HDL düzeyi artar

Fibratlar ayrıca KC’den VLDL sekresyonunu ve adipoz dokudan yağ asidi salınımını azaltır

Aterojenitesi yüksek olan küçük,yoğun LDL partiküllerini büyük LDL partiküllerine çevirirler

Fibrinoliz ve trombogenez üzerine olan etkileri antiaterojenik etkilerini zenginleştirir

Bununla birlikte Gemfibrozil’in protrombotik etkisi de vardır

Bu yüzden Aspirin ile birlikte kullanılması önerilir

Şu an ülkemizde Gemfibrozil(Lopid) ve Fenofibrat(Lipofen) preperatları vardır

Yan Etkileri

Nadir görülür

Karın ağrısı,diare,bulantı gibi GİS semptomları

Baş ağrısı

KCFT yükselme

Lökopeni

Ürik asit seviyelerinde yükselme

Miyalji

Miyozit

STATİNLER

Atorvastatin,Pravastatin, Rosuvastatin Simvastatin, Fluvastatin, Lovastatin

HMG CoA Redüktaz’ı inhibe ederler

Bu şekilde KC’de kolesterol sentezi inhibe olur

Neticede LDL düzeylerini düşüren LDL reseptörlerinin ekspresyonu artırılmış olur

Major kullanım alanları LDL düzeyini düşürmektir

Kullanılan statine ve dozuna bağlı olarak LDL düzeyinde %18-55 düşme sağlanır

TG düzeyindeki azalmalar ise %7-30 arasında değişir

Önemli Çalışmalar

CARE(Pravastatin)

LIPID(Pravastatin)

MIRACL(Atorvastatin)

ASCOT(Atorvastatin)

4S(Simvastatin)

AFCAPS/TexCAPS(Lovastatin)

AVERT(Atorvastatin)

LIPS(Fluvastatin)

Yan Etkileri

Nadir görülür

Başlıca atılım yolları KC’den safra yoluyladır

KC hastalığı olanlarda düşük dozlarda kullanılmalıdır

En sık GIS semptomları görülür

Ayrıca KCFT’de yükselme (%0.5-2.0)

Kas ağrıları

Miyopati

Baş ağrısı

Periferik nöropati

Uyku bozuklukları nadir de olsa görülebilir

KCFT’deki yükselme dozun azaltılması veya aynı dozun devamı ile bile normale dönebilir

FDA statin kullanan hastalarda KCFT’nin normalin 3 katına çıkması durumunda statinin kesilmesini önerir

Kolestaz ve aktif KC hastalığı FDA tarafından statinlere kontrendikasyon olarak belirlenmiştir

Hepatit B veya C’den dolayı kronik transaminaz yüksekliği olanlarda statinlerin kliniğe etkisinin ne olacağı bilinmemektedir

Diğer önemli bir yan etki miyopatidir

Miyopati gelişen hastalarda serum CPK düzeyi  yükselir

Hastalar ciddi kas ağrısı tarifler

Miyopatinin fark edilmemesi durumunda olay rabdomiyolize kadar ilerleyebilir

Bu nedenle statin kullanan ve kas ağrısı tarifleyen hastalarda CPK düzeyine bakılmalıdır

Nikotinik Asit(Niasin)

Asıl etkisi serbest yağ asitlerinin periferik dokularda mobilizasyonunu inhibe etmek ve bu yolla KC’de TG yapımı ve VLDL sekresyonunu azaltmaktır

Lipoprotein(a)’yı azaltır

HDL’de %30’lara varan artış sağlar

Safra Asidi Bağlayıcı Reçineler

Kolestramin,kolestipol,kolesevelam

Ülkemizde sadece Kolestramin vardır

Etki mekanizmaları kolesterolden zengin safra havuzunun dolaşıma yeniden katılmasını kesintiye uğratmaktır

Resinler safra asitlerini barsakta bağlayarak tekrar KC’e dönmelerini önlerler

Statinlerin aksine intrahepatik kolesterol içeriğinin azalması ile yeni kolesterol yapımını uyarırlar

Kolesterol sentezinin artması VLDL yapımını hızlandırır

Böylece serum TG düzeyleri yükselir

Sistemik dolaşıma geçmediklerinden gebelerde ve çok uzun süre tedavi alması gereken heterozigot familial hiperkolesterolemili çocuklarda kullanılabilirler

En önemli kontrendikasyonları tam bilier tıkanmadır

Ezetimib

İntestinal kolesterolün absorpsiyonunu selektif olarak inhibe eden yeni bir lipid düşürücü ilaç grubudur

Statinlerle kombine veya tek başına kullanılabilir

Bir Cevap Yazın