Hormonların Etki Mekanizması / Sinyal İletimi -Word

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
(SİNYAL İLETİMİ)

 
Amaç
Hormonların etki mekanizmalarını kavramak.
 
Öğrenim hedefleri
Hormonlar nasıl etki eder?
Hücre içi sinyal iletim yolları
İkinci haberci (mesajcı) türleri ve özellikleri
Sinyal iletimi-hastalık ilişkisi
 
GİRİŞ
Bir endokrin organdan salınan bir hormon hedef doku hücresine ulaştığında etkisini gösterebilmesi için kendine özel olan reseptörüne bağlanmak zorundadır. Hormon reseptörleri hücre membranında veya hücre içinde bulunabilir. Bazı hormonlar hücre membranındaki reseptörlere bağlanırlar, diğerleri ise hücre membranını kolayca geçebildiklerinden dolayı sitoplazma veya çekirdekte bulunan reseptöre bağlanırlar.
Hormonlar kimyasal sinyallerdir. Hormonlar reseptörlerine bağlandıktan sonra bu bağlanmaya yanıt olarak hücre içinde bazı moleküller oluşur. Bu moleküller kimyasal sinyallerin devamı niteliğindedir. Bu yüzden hormonlara birinci mesajcı veya birinci haberci, hormon-reseptör kompleksi oluştuktan sonra oluşan moleküllere ise ikinci mesajcı veya ikinci haberci denir. Hormonların etkilerini göstermek için çıktıkları yolda nihai amacın gerçekleşmesine kadar bir dizi kimyasal değişiklikler olmaktadır. İşte bu değişikliklere sinyal iletimi diyoruz. Yani endokrin organdan bir sinyal (hormon) çıkmış, bir hücreye gelmiş, bir takım kimyasal reaksiyonlar olmuş (sinyal ilerlemiş) ve sonuçta bir enzim aktive edilerek bir ürün oluşturulmuştur (sinyal hedefine ulaşmıştır).
Bu derste ikincil mesajcılar ve bunların etki tarzları anlatılacaktır.
HORMONLAR ETKİLERİNİ NASIL GÖSTERİRLER
Hormonların hedef hücrelerde özel reseptörlerine bağlanmalarıyla iki türlü etki oluşur. Bunlar:
  1. Hücre içinde özel bazı kinaz enzimlerinin aktivasyonudur. Bu enzimlerin aktivasyonu birçok proteinin aktivasyonlarını sağlar.
  2. Gen ifadesi uyarılarak özel proteinlerin sentezinin sağlanması veya artırılmasıdır.
HORMONLARIN SINIFLANDIRILMASI
Hormonlar birçok şekilde sınıflandırılabilir. Hormon sınıflandırmasında hormonların Kimyasal bileşimleri, Çözünürlük özellikleri, Reseptörlerinin konumu ve Hücre içinde hormon etkisine aracılık etmede kullanılan işaretin doğası gibi özellikler göz önüne alınabilir. Bu konunun daha iyi anlaşılabilmesi için aşağıdaki sınıflamayı kullanacağız.
Hormonların etki mekanizmalarına göre sınıflandırılması
Grup I. Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonlar. (İkincil haberci kullanmazlar.)
Grup II. Hücre yüzey (membran) reseptörlerine bağlanan hormonlar. (Aşağıdaki ikincil habercileri kullanırlar.)
  1. cAMP
  2. cGMP
  3. Ca ve fosfatidilinozitoller
  4. Bir kinaz şelalesi
 
Grup I Hormonlar
Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonlar
  • Tiroit hormonları: T3,T4
  • Steroit hormonlar: Androjenler, Glikokortikoitler, Kalsitriol (1,25-Dihidroksi-D3), Mineralokortikoidler, Östrojenler, Progestinler
  • Retinoit hormonlar: Retinoik asid
 
Grup II Hormonlar
İkinci habercisi cAMP olan hormonlar
  • Peptit hormonlar: ACTH, Anjiotensin II, ADH (Vazopresin), FSH, Glukagon, Kalsitonin, hCG, CRH, Lipotropin (LPH), LH, MSH, PTH, Somatostatin, TSH
  • Katekolaminler: a2-Adrenerjik Katekolaminler, b-Adrenerjik Katekolaminler
 
İkinci habercisi cGMP olan hormonlar
  • Peptit hormonlar: Atriyal natriüretik Faktör (ANF)
  • Nitrik oksit: Gaz olup reseptöre ihtiyaç hissetmez.
İkinci habercisi Ca+2 ve/veya fosfatidilinozitol olan hormonlar
  • Peptit hormonlar: Anjiotensin II, Asetilkolin (Muskarinik), Gastrin, GnRH, Kolesistokinin, Oksitosin, P maddesi, TRH, Trombositten türeyen büyüme faktörü (PDGF)
  • Katekolaminler: a1-Adrenerjik Katekolaminler
 
İkinci habercisi bir kinaz şelalesi olan hormonlar
  • Peptit hormonlar: Büyüme hormonu, Epidermal büyüme faktörü (EGF), Eritropoetin, Fibroblast büyüme faktörü (FGF), İnsülin, İnsülin like growth faktörler (IGF-I, IGF-II), Prolaktin, Koryonik somatomammotropin (CS), Sinir büyüme faktörü (NGF), PDGF
 
Hormonların sınıflandırılması ve genel özellikleri
 
Grup I
Grup II
Tip
Tiroit hormonları
Steroit hormonlar
Retinoit hormonlar
Peptit hormonlar
Katekolaminler
Çözünürlük
Lipofilik
Hidrofilik
Taşıyıcı protein
Var
Yok
Plazma yarılanma ömrü (t1/2)
Uzun (saat-gün)
Kısa (dakikalar)
Reseptör
Hücre içi
Plazma zarı
Aracı
Hormon Reseptör kompleksi
İkinci haberciler
Eikozanoitler hidrofobik olmakla beraber plazma zarı reseptörlerine bağlanırlar.
 
 
  1. GRUP HORMONLAR
  2. Grup Hormonlar hücre içi reseptörlere sahiptir ve gen ifadesini etkilerler.
  • Bu grup hormonlar lipofiliktirler ve bütün hücrelere sızarlar. Fakat sadece hedef hücrede kendilerine özgün, yüksek ilgili reseptörlerle karşılaşmaktadırlar. Reseptörüyle bağlanan hormon Hormon-Reseptör Kompleksini oluşturur.
  • Hormon-Reseptör (HR) kompleksi daha sonra kendisini kromatine bağlanabilir hale getiren aktifleşme tepkimesine uğrar.
  • HR kompleksi, DNA’nın özgül bir bölgesine (Hormon Yanıt Elemanı = HRE) bağlanır ve özgül genleri etkinler veya etkinsizleştirir.
  • Gen transkripsiyonunun etkinleştirilmesi ve ilgili mRNA’ların üretilmesiyle özgül proteinlerin sentezi artar ve metabolik yanıt ortaya çıkar.
  • Steroit hormonlar baskın olarak etkilerini gen transkripsiyonu üzerine gösterirler (Şekil 1).
Şekil 1. Steroid hormonların etki mekanizması
Gen transkripsiyonunun hormonal düzenlenmesi:
Genler, transkripsiyon başlama noktasının hemen 5’ tarafındaki DNA dizgisinde en az iki ayrı düzenleyici elemana sahiptir.
  1. Promotor eleman (PE): Bütün genlerde bulunur. RNA polimeraz II’nin DNA’ya bağlanma noktasını ve dolayısıyla transkripsiyonun doğru başlamasını belirler.
  2. HRE (Hormon response element – HYE:Hormon yanıt elemanı): Olasılıkla transkripsiyonun başlama sıklığını değiştirir (Şekil 2).
 
Şekil 2. Gen transkripsiyonunun hormonal düzenlenmesinde yapısal ihtiyaçlar.
  1. grup hormonlardan da ikinci haberci olarak cAMP’yi kullanan bazı peptid hormonlar transkripsiyonu etkiler. Bu etkilerini oluşturmak için cAMP, Yanıt Elemanı Bağlayıcı Protein (CREB)’i aktif hale getirirler. CREB de HRE üzerinden gen transkripsiyonunu uyarır.
 
  1. GRUP HORMONLAR
  2. Grup Hormonlar zar reseptörlerine bağlanırlar ve hücre içi haberciler kullanırlar
  • Suda çözünürler. Taşıyıcı proteinleri yoktur. Plazma zarına yerleşik bir reseptöre bağlanarak bir yanıtı başlatırlar.
  1. Grup hormonların kullandığı ikinci haberciler şunlardır:
  2. cAMP
  3. cGMP
  4. Ca ve fosfatidilinozitoller
  5. Bir kinaz şelalesi
 
  1. İkinci haberci olarak cAMP’nin kulanılması
cAMP, adenilat siklaz enziminin etkisiyle ATP’den sentezlenir. Çeşitli hormonlar hücre içi cAMP düzeyini artırır veya azaltır ve bu etki dokudan dokuya değişir. Mesela adrenalin, kas ve karaciğerde cAMP miktarını artırırken, Glukagon sadece karaciğerde artırır.
cAMP kullanan bazı hormonlar
AS’ı stimüle eden (uyaran) hormonlar (Hs)
ACTH, ADH, Beta-adrenerjikler, Kalsitonin, CRH, FSH, Glukagon, hCG, LH, LPH, MSH, PTH, TSH
AS’ı inhibe eden (engelleyen) hormonlar (Hi)
Asetil Kolin, Alfa2-adrenerjikler, Anjiotensin II, Opiyoitler, Somatostatin
Adenilat Siklaz (AS) sistemi
Şekil 3. Bir hormonun Rs veya Ri’ye bağlanması G proteininin reseptör aracılı etkinleşmesi ile sonuçlanır.
Gs: Stimülatör (uyarıcı) G proteini
Gi: İnhibitör (engelleyici) G proteini
Rs: Stimülatör (uyarıcı) Reseptör
Ri: İnhibitör (engelleyici) Reseptör
C: Adenilat Siklaz (AS)
  • Adenilat siklazın düzenlenmesinde Gs ve Gi denen en az iki tane GTP’ye bağımlı düzenleyici protein aracılık etmektedir.
  • Bunların herbiri a, b ve g ile gösterilen üç alt birimden kuruludur.
  • AS sistemi biri uyarıcı (s), diğeri kısıtlayıcı (i) olan iki sistem tarafından kontrol edilir. Bu sistemlerin herbiri Rs veya Ri reseptörünü ve Gs ve Gi düzenleyici kompleksini içerir.
  • Gs’deki a alt birimi Gi’deki a alt biriminden farklı olduğundan bunlar as ve ai olarak gösterilir.
  • b ve g alt birimleri daima birlikte (gb) bulunur ve bir heterodimer olarak işlev görür.
  • Bir hormonun Rs veya Ri’ye bağlanması G proteininin reseptör aracılı etkinleşmesi ile sonuçlanır. Bu sayede a tarafından GTP bağlanır ve gb ayrışır. (Şekil 3)
  • as’nin kendisi GTPaz aktivitesine sahiptir.
  • as-GTP, GTP’nin GDP’ye hidrolizi ile etkinsizleşir ve agb alt ünitelerinin birleşmesiyle inaktif Gs proteini tekrar oluşur.
  • Özet olarak, hedef hücrede cAMP konsantrasyonu as-GTP oluşumu ile artmakta, ai-GTP oluşumu ile azalmaktadır.
  • Gi ve Gs den başka G proteinleri de tanımlanmıştır. Mesala Gq Fosfolipaz C’yi aktive eder. Bunun yanında G12 gibi henüz fonksiyonu bilinmeyen G proteinleri de tanımlanmıştır.
 
Protein Kinazlar
  • 100’den fazla protein kinaz tanımlanmış olup bunların her biri özgün moleküllerdir.
  • Protein kinazlar ATPden bir fosfatı substratları olan proteinlere aktararak fosfoprotein olmasını katalizlerler. Fosfatlanan proteinler aktif ise inaktif, inaktif ise aktif hale döner.
  • Protein Kinazlara örnekler:
cAMP bağımlı kinaz, cGMP bağımlı kinaz, Kalsiyum-Kalmudolin bağımlı kinaz, Protein kinaz C, Kalsiyum-Fosfolipit bağımlı kinaz, Kazein kinaz, Piruvat dehidrogenaz kinaz, Fosforilaz kinaz….
  • cAMP Bağımlı Protein Kinaz:
  • Ökaryotik hücrelerde dört cAMP, ikisi düzenleyici (R: regulatuar) ve ikisi katalitik (C: catalitic) alt birimden kurulu bir molekül olan protein kinaza bağlanır (Şekil 4).
  • 4cAMP + R2C2 «  R(4cAMP) + 2C
  • Aktif C alt birimi ATP (Mg+2)’nin g fosfatının çeşitli proteinlerdeki bir serin veya treonin kalıtına aktarılmasını katalizler.
 
Şekil 4. Hücresel olayların cAMP’ye bağımlı protein kinazlar üzerinden hormonal olarak düzenlenmesi.
Fosfoproteinler
  • cAMP’nin tüm etkileri proteinlerin fosforilasyon-defosforilasyonu aracılığı ile olmaktadır. Fosforilasyon veya defosforilasyonla bir protein aktif hale geçebilir veya aktif halden inaktif hale geçebilir.
  • cAMP’nin etkilerinin kontrolü spesifik bir protein kinaz, protein fosfataz veya bazı substratların fosforilasyonu ile sağlanabilir.
Fosfodiesterazlar
  • Fosfodiesterazlar cAMP’yi 5’-AMP’ye hidroliz ederler. Böylece cAMP derişimini artıran hormonların etkilerini sonlandırırlar.
  • Hücre içi haberciler ve hormonlar tarafından bizzat düzenlenmeye uğrarlar.
  • Fosfodiesteraz inhibitörleri cAMP düzeyini artırarak hormon etkilerini taklit eder veya uzatır. Örnek: Kafein gibi metillenmiş ksantin türevleri
Fosfoprotein fosfatazlar
  • Hormon etkisini denetlemenin bir diğer yoludur. Fosforile olmuş proteinden (fosfoproteinden) inorganik fosfatı (Pi) uzaklaştırırlar. Böylece önceden aktif olan protein inaktif, inaktif olan protein ise aktif hale döner.
  • Fosfoprotein fosfatazların aktiviteleri de fosforilasyon-defosforilasyon tepkimeleri ile düzenlenir.
  • En iyi incelenmiş örneği kastaki glikojen metabolizmasıdır.
 
 
 
 
Hücre dışı cAMP
  • Bir miktar cAMP hücreleri terkeder ve hücre dışı sıvıda saptanabilir.
  • Bunun memelilerde hemen hiçbir biyolojik etkinliği yoktur. Prokaryot ve aşağı ökaryotlarda çok önemli bir hücrelerarası habercidir.
  • Hedef organ yanıtını ölçmede kullanılabilir. Glukagonun KC üzerine etkisi ile kan ve idrarda cAMP düzeyi artar.
cAMP artışıyla ortaya çıkan etki tarzları
Hücrede cAMP artışı iki farklı etki yolunun etkinleşmesini sağlayabilir. Birincisi kinazların aktivasyonu, ikincisi gen ifadesinin sağlanması.
Kinazların aktivasyonuna yukarıda örnekler verilmiştir. Gen ifadesinin sağlanması ise aşağıdaki örnekte şekillendirilmiştir.
Şekilde görüldüğü gibi, protein kinaz A (cAPK) sitoplazmadaki proteinlere fosfat bağlayarak aktivitelerini değiştirebildiği gibi, çekirdeğe girerek CREB (cAMP response element binding) proteinini fosforillemek suretiyle başka proteinlerle etkileşime girmesini ve genin ifade edilmesini sağlayabilir.
 
  1. İkinci haberci olarak cGMP’NİN kulanılması
 
cAMP’den farkı:
Adenilat siklaz yerine Guanilat Siklaz enzimi kullanılır.
Ürün cAMP yerine cGMP dir.
cAMP’ye Bağımlı Protein Kinaz yerine cGMP’ye Bağımlı Protein Kinaz aktif hale gelir.
Atrial Natriüretik Peptid (ANP) ve Nitrik oksit (NO) cGMP’yi ikinci haberci olarak kullanır
  • cGMP, suda çözünür ve zara bağlı biçimlerde bulunan guanilat siklaz (GS) enzimi tarafından GTP’den üretilir.
  • Zara bağlı GS
  • Zara bağlı guanilat siklaz enzimi reseptörün yapısal bir parçasıdır. Yapısal olarak reseptör tirozin kinazlara benzemesi özelliğiyle adenilat siklazdan ayrılır. Bu nedenle hormon reseptörle birleştikten sonra guanilat sitlaz reseptörün bileşeni olduğu için direk olarak aktiflenir. Sistemde G proteini kullanılmaz.
  • ANP, Kardiyak atriyal dokulardan salınan peptid ailesinin bir üyesidir. Böbreklerde sodyum atılmasını sağlar (natriürez). Vasküler düz kaslarda vazodilatasyona neden olarak tansiyonun düşmesini sağlar.
  • ANP, guanilat siklazın zara bağlı formuna bağlanır ve cGMP miktarı artar. cGMP artışıyla vazodilatasyon gerçekleşir.
  • Suda çözünür GS (sitoplazmik GS)
  • NO ile nitroprussid, nitrogliserin ve sodyum nitrit gibi bileşikler düz kasta gevşeme yapar ve güçlü vazodilatatördürler.
  • Bunlar suda çözünen GS’ı aktive ederek cGMP’yi artırır.
  • NO’nun aslında reseptörü yoktur. Direk olarak suda çözünen GS’ı uyararak etkisini gösterir. Bu özelliğinden dolayı suda çözünen GS’a NO’nun reseptörüdür de denmektedir.
  • cGMP, cGMP bağımlı protein kinazı aktifler o da kas proteinlerini fosforiller. Böylece damar kaslarının gevşemesine yol açan mekanizmaların çalışması başlamış olur ve vazodilatasyon gerçekleşir.
  • cGMP fosfodiesteraz inhibitörleri bu yanıtları şiddetlendirir ve uzatır.
  1. İkinci haberci olarak Calsiyum ve fosfatidilinozitoller’in kulanılması
 
Birçok hormon Ca+2 ve fosfoinozitoller yoluyla etki eder
Birçok hormonun etki mekanizmasında kalsiyum önemli bir yere sahiptir.
  1. Bu grup hormonlar hücreye Ca+2 akışını etkilemektedir.
  2. Hücre içi sitozolik Ca+2 düzeyini artıran ajanlar tarafından hormonun etkisi taklit edilmektedir.
  3. Ca+2’suz ortamda ve hücre içi Ca+2 düzeyinin düştüğü durumlarda hormonun etkisi azalmaktadır.
Hücre içerisinde Ca+2 veya kalmodülin tarafınan aktivitesi düzenlenen bazı enzimler aşağıda sıralanmıştır.
  • Adenilat siklaz, Ca+2’a bağımlı protein kinaz, Ca+2-Mg+2 ATP az, Ca+2 fosfolipide bağımlı protein kinaz, Siklik nükleotid fosfodiesteraz, Glikojen sentaz, Guanilat kinaz, Myozin kinaz, Fosfolipaz A2, Fosforilaz kinaz
  • Hücre içinde Ca+2 artışıyla metabolizmanın düzenlemesine en iyi örnek vazopressin ve a-adrenerjik katekolaminlerin KC’de glikojen metabolizmasına etkileridir.
  • Hepatositlere a1 agonistler veya vazopressin eklenmesi ile sitozolik Ca+2’da birkaç saniye içinde artış olur.
  • Ca+2’un ilk kaynağı hücre içi organel depolarıdır (Mitokondri, sarkoplazmik retikulum) Bu erken etkiler için yeterlidir.
  • Daha uzun süreli etkinin görülmesi için hücre içine akışın artmasına ve Ca+2 pompası tarafından hücre dışına akışın engellenmesine gerek vardır.
Fosfatidilinositid metabolizması Ca+2’a bağımlı hormon etkisini etkiler
  • Fosfatidilinozitol metabolitleri hormon reseptörleri ile hücre içi Ca+2 depoları arasında iletişim sağlar.
  • ADH ve a1 katekolamin gibi hormonlar reseptörlerine bağlandığında fosfolipaz C’yi güçlü bir şekilde aktive ederler (Şekil 5).
  • Kenetlenme özgül bir G proteini aracılığıyla olur.
  • Fosfolipaz C, fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatın inozitol trifosfat ve 1,2-Diaçilgliserole (DAG) hidrolizini katalizler.
  • DAG, protein kinaz C’yi aktive eder. Bunun etkinliği için iyonize kalsiyuma da ihtiyaç vardır.
  • İnozitol trifosfat, hücre içi depolanma noktalarından etkin bir Ca+2 serbest bıraktırıcısıdır. Sitoplazmada kalsiyum miktarının artmasıyla kalsiyum-kalmudülin kompleksi oluşur ve bu komplekse bağlı olan kinazlar aktive olurlar. Kinazların aktive olmasıyla özgün proteinler fosfatlanarak biyolojik cevap oluşturulur.
  • Şayet cevap uzun sürecekse membrandaki kalsiyum kanalları açılarak hücre içine fazla miktarda kalsiyum girişi sağlanır. Kanalların (Store operated calcium channels – Depolarla kontrol edilen kalsiyum kanalları) açılmasında kalsiyum depolarını sitoplazmaya boşaltmış olan organellerden gelen sinyaller etkili olmaktadır.
Şekil 5. Bazı hormon-reseptör etkileşimleri Fosfolipaz C’nin aktivasyonu ile sonuçlanır.
  1. İkinci haberci olarak bir kinaz şelalesi kullanılması
Bu grupta iki şekilde tirozin kinaz aktivasyonu gerçekleşir. Birincisi hormonun bağlandığı reseptörün kendisi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve hormon bağlanınca aktivasyon gerçekleşir. İkincisi ise hormon reseptöre bağlanınca sitoplazmadaki serbest tirozin kinaz enzimlerinin bir şekilde aktivasyonu sağlanır.
Bazı hormonlar bir protein kinaz şelalesi üzerinden etki yapar
  • Çok sayıda reseptör ya tirozin kinaz aktivitesine sahiptir veya sitoplazmik tirozin kinazların aktiflenmesini sağlarlar.
  • Bu tip reseptörlere bağlanan hormonlar genel olarak büyümenin denetimi, farklılaşma ve inflamasyona yanıt ile ilgili hormonlardır.
  • Bu kinazların tercihen tirozin kalıntılarını fosforile etmeleri bu sınıfın bir özelliğidir.
  • İnsülin, EGF (Epidermal growth factor – Epidermal Büyüme Faktörü) ve IGF-I reseptörleri intrinsik (kendi içinde) tirozin kinaz etkinliğine sahiptir.
  • Bu kinazın etkinleşmesi, içerisinde tirozin kalıtları içeren protein substratlarının fosforilasyonu ile sonuçlanır.
  • Tirozin kinaz etkinleşmesi bir fosforilasyon defosforilasyon şelalesini başlatabilir.
Örnek olarak insülin reseptörüne bağlanınca reseptörde meydana gelen şekilsel değişiklikten dolayı reseptörün sitoplazmik yüzü otofosforilasyona uğrar ve kendi üzerindeki tirozin kalıntıları fosfatlanır. Fosforile olan kısım Tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Bu enzim aktivitesi de içinde tirozin içeren substratları fosforiller.
Şekil 6. Kendi içinde tirozin kinaz aktivitesine sahip insülin reseptörü.
  • Bazı hormon reseptör etkileşimi Tyk-2, JAK-1, JAK-2 gibi sitoplazmik tirozin kinazları etkinleştirir (Şekil 7).
  • Bu kinazlar bir veya daha çok sayıda sitoplazmik proteinleri fosforile eder.
Şekil 7. Tirozin kinaz bağlantılı reseptörler
  • Bazı tirozin kinazların aktivasyonu gen ifadesiyle sonuçlanır.
RTK reseptör tirozin kinaz ile gen ifadesinin kontrolü (MAP kinazın rolü) (şekil 8)
(MAP kinaz: Mitogen activated protein kinase – Mitoz ve hücre farklılaşması gibi etkilerin ortaya çıkmasını sağlayan hücre dışı uyaranlarca yani mitojenlerce aktif hale getirilen bir kinazdır-; Ras: Rat Sarcoma – Bir G proteinidir. İlk kez rat sarkomunun oluşmasında rol aldığı tespit edildiği için bu isim verilmiştir. Ras’taki (G proteinindeki) bir sorundan dolayı bu proteininin kullanıldığı yolağın sonunda hücre büyümesinde rol alan proteinler üretilemediği için hücre büyümesi kontrolü bozulmakta ve kanser gelişebilmektedir.-)
Mesaj (sinyal) yükseltilmesi
Hormonlar düşük miktarlarda sentezlenirler fakat etkileri geniş ve yaygındır.
Sinyal iletimi-hastalık ilişkisi
İşlenecek konular:
  • Bir karsinojen (forbol esterleri)
  • Ölümcül isal (kolera)
  • Boğmaca
  • Yalancı hipoparatiroidi
Forbol Esterleri
  • Forbol esterleri Croton tiglium bitkisinin çekirdeklerinden elde edilen croton yağında bulunur.
  • Forbol esterleri forbolün iki yağ asidi bağlamasıyla oluşur ve yapı olarak diaçilgliserollere benzer ama hücre içinde çok yavaş yıkılır.
  • Protein kinaz C yi kalıcı olarak aktive
  • Karsinojen bir maddedir. Normal süreçleri etkileyerek hücre büyümesini ve bölünmesini hızlandırır.
  • En yaygın forbol esteri 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) dir (phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) olarak da isimlendirilir). Araştırmalarda karsinojenlerin modeli için araç olarak kullanılır.
Kolera (Vaka)
Hindistan’a araştırma için giden bir araştırıcı neredeyse sürekli olarak devam eden fazla miktarda sulu dışkı çıkarmaya başladı. Kısa süre sonra kusmaya başladı ve genel durumu kötüleşti. Bunun üzerine acilen bulundukları bölgedeki hastaneye kaldırıldı.
Hastaneye geldiğinde siyanotik, cilt turgor tonusu zayıf, kan basıncı 70/50 mmHg (normal 80/120), nabız sayısı artmış ve dolgunluğu zayıftı.
Hastaya kolera teşhisi koyuldu. Dışkı kültürü yapıldı. Litre başına 5 g NaCl, 4 g NaHCO3, and 1 g KCl olacak şekilde iv tedavi başlandı. Tetrasiklin tedavisi de başlanıldı.
  • Kolera toksininin hastalık oluşturma mekanizması nasıl olabilir?
  • Kolera toksini, AS’ın geri dönüşümsüz bir aktivatörüdür. Bu toksin GTPaz’ı etkinsizleştirir (inaktive eder). Dolayısıyla as etkin halde donup kalır. cAMP sürekli artar. Buna bağlı protein kinaz aktivasyonu sürekli olarak sağlanmış olur. Bunun sonunda anormal derecede transport proteinleri sentezlenir. Buna bağlı da aşırı sodyum, klor, potasyum, bikarbonat ve su kaybı olur.
Pertusis (Boğmaca)
Pertusis toksini ADP-ribozilasyonunu uyarır. Bu toksin ai nin ADP-ribozilasyonuna neden olarak aktivasyonunu engeller. Böylece AC inhibe edilemez. AC inhibe olmayınca aşırı cAMP üretimi olur.
 
Yalancı hipoparatiroidi (Psödohipoparatiroidi)
Psodohipoparatiroidide paratiroit işlevleri kusurlu değildir. Yeterli miktarda biyolojik olarak aktif PTH hormonu salınır. Reseptör sonrası kusura bağlı hedef organ direnci görülür. Bunlarda G proteini yetersizdir (muhtemelen sadece as). PTH hormonu düşük olmadığı halde hedef hücrede etkisini gösteremez ve bu yüzden bu ismi alır.
ÖZET
 
Özet 1. Hormonların  reseptör özelliklerine göre sınıflaması
Grup
Reseptör tipi
Diğer özellikler
Gruptaki hormonlar
I
Hücre
içi
lipofilik
Steroit hormonlar
IIA
(+)
Hücre yüzeyi
ÝcAMP
ACTH, ADH (kidney), CRH, CT, FSH, GHRH, β‑adren. katekolaminler, glukagon, LH, PTH, TSH
IIA
(-)
ß cAMP
α2‑adrenerjik katekol., opioidler, somatostatin
IIB
IP3/Ca2+
DAG
α1‑adrenergic katekolaminler., ADH, angiotensin II, GnRH, oksitosin, TRH
IIC
reseptör tirozin
kinaz
EGF, FGF, Insulin, IGF‑I, PDGF, diğer büyüme faktörleri
IIC¢
soluble JAK-tyr kinase
eritropoetin, GH, PRL
IID
cGMP
ANP (ANF)
 
Özet 2. G proteinleri aracılığıyla  gerçekleşen aktiviteler.
G protein tipi
Uyarı örenekleri
Uyarıcı
Etki
Gs
Glukagon,
b-adrenerjikler
(grup IIA (+))
Ý Adenilat siklaz
Glukoneogenez, lipoliz, glikojenoliz
Gi
a2-adrenerjikler
(grup IIA (-))
ß Adenilat siklaz
Kalp hızı yavaşlar
Gq
a1-adrenerjikler
(grup IIB)
Ý Fosfolipaz C
Ý Kas kasılması,
Kan basıncı

 

 

Bir Cevap Yazın