Pankreas ve Sindirim Kanalı Hormonları ( Gastrointestinal- GİS )

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir –Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

Pankreas ve Sindirim Kanalı (Gastrointestinal Sistem) Hormonları
Amaç
Pankreas ve Sindirim Kanalı hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.
 
Öğrenim hedefleri
Pankreasın fonksiyonu
  1. Pankreas hormonları
  2. İnsülin
  3. Glukagon
  4. Somatostatin
  5. Pankreatik polipeptid
            Yapıları
            Sentezleri ve yıkılmaları
Sentezlerinin düzenlenmesi
Metabolik etkileri
Hastalıklarla ilişkileri
  1. Sindirim kanalı hormonları
            Özellikleri
            Etki mekanizmaları
            Fonksiyonları
Giriş
Pankreasın 2 farklı fonksiyonu vardır:
  1. Ekzokrin işlev
Asiner (üzüm salkımı gibi) kısımda gerçekleştirilir. Duedonal lümene sindirim için gerekli enzim ve iyonları salgılar.
  1. Endokrin işlev
Langerhans adacıklarında gerçekleştirilir. Kan dolaşımına hormonlar salgılar. Hormonlar pankreatik venden portal vene boşalır.
Langerhans adacıklarında 4 farklı hücre tipi bulunur: A(a), B(b), D(d), F
Langerhans adacıklarındaki hücre tipleri.
Hücre Tipi
Bağıl Sıklığı
Üretilen Hormon
A (veya a)
~%25
Glukagon
B (veya b)
~%70
İnsülin
D (veya d)
<%5
Somatostatin
F
Eser
Pankreatik polipeptid
Pankreas adacıkları en az 4 hormon salgılar.
  1. İnsülin
  2. Glukagon. İnsülin ve glukagon birçok olayı etkilerse de başlıca Kh metabolizması düzenler.
  1. Somatostatin: insülin ve glukagon salınmasının düzenlenmesine katılır. Daha az derişimde hipotalamusta da bulunur. Hipofizden GH salınımını baskılar.
  2. Pankreatik polipeptid: Gıdaların sindirimi, emilimi, taşınması ve atık maddelerin atılması gibi mide-barsak fonksiyonlarına yardımcı olur.
İNSÜLİN
İlk saflaştırılan, kristalleştirilen ve sentezlenen hormondur.
İnsülinin kimyasal yapısı
  • A zinciri 21, B zinciri 30 aa taşıyan 2 zincirden oluşmuş bir polipeptiddir.
  • Yapısında biyolojik aktivite için gerekli 3 adet disülfit köprüsü vardır. (A7-B7, A20-B19 ve A6-A11)
B zincirinin karboksi ucundaki hidrofob kalıntılar ve A zincirinin amino ve karboksi ucu biyolojik aktivite açısından önemlidir. Aşağıdaki şekilde insulin molekülünün biyolojik aktivite için gerekli olan bölgesi taranarak gösterilmiştir. Taralı alan dışındaki değişiklikler aktiviteyi fazla etkilememektedir.
(Şekilde karboksi uçları (-) ile, amino uçları (+) ile gösterilmiştir)
Rekombinant DNA teknolojisiyle insan insülini sentezlenmiştir ve tedavide kullanılmaktadır. Bundan önce öküz ve domuzdan elde edilen insulin hormonları kullanılmaktaydı. İnsan, öküz ve domuz insülinleri arasında aminoasit farklılıkları olmakla birlikte aminoasitlerin yerleştikleri bölge itibariyle bu farklılık aktiviteyi pek etkilememektedir.
İnsülin Biyosentezi ve Salgılanması
Bir preprohormon olarak sentezlenir.
Amino ucunda 23 aa’den oluşan bir sinyal peptidi bulunur.
Sinyal dizesinin ayrılması ile proinsülin oluşur.
Proinsülin yapısında C (bağlayıcı) peptid bulunmaktadır.
Amino ucundan başlayarak üç zincir birbirine eklidir: B zinciri-C peptid-A zinciri.
Proinsülin golgiye aktarılarak bir dizi proteolitik parçalanma ile eşit miktarlarda olgun insülin ve C peptid oluşur.
Salgı granülleri golgiden sitozole geçerek plazma membranına doğru hareket eder.
Uygun uyarılar sonucu granüller plazma membranı ile birleşerek içeriklerini ekstraselüler sıvıya boşaltırlar.
Proinsülin ve C-peptidin özellikleri insülinden farklıdır.
Proinsülinin biyolojik aktivitesi insülinin %5’inden daha azdır.
C-Peptidin bilinen bir biyolojik aktivitesi yoktur.
 
C peptid ölçümünün klinik önemi
C Peptid insülin ile eşit miktarda salgılanır. Açlıkta insülinin 5-10 katıdır. Çünkü yarılanma ömrü insülinden daha uzundur. İnsülinin yarılanma ömrü 3-5 dakikadan kısa iken C Peptidinki 35 dakikadır. Dolaşımdan idrarla atılır.
C peptid düzeyleri pankreatik beta hücrelerinin salgı fonksiyonlarının ve insülin sekresyonunun güvenilir bir göstergesidir. Tip I diyabette C peptid ölçümleri endojen beta hücreleri aktivitesinin varlığını gösterir. Ayrıca yüksek C peptid düzeyleri insülinoma tömörlerinin ameliyatla uzaklaştırılmasından sonra tekrar ortaya çıktığı veya metastaz yaptığı bilgisini verir.
İnsülin salınımının düzenlenmesi
İnsülin salınımı enerji kullanan bir mekanizma ile aktif bir biçimde düzenlenmektedir.
Pankreasta insülin sentezlenir ve depolanır. İnsülin deposunun her gün %15-20 kadarı salgılanmaktadır. Şayet insülin sentezi duracak olursa depolanmış haldeki insülin günlerce yetebilir.
 
İnsülin salgılanmasını düzenleyen faktörler;
A-Glikoz
B-Bazı hormonlar
C-Farmakolojik etkili bileşikler
A-Glikoz
İnsülin salınımının en güçlü fizyolojik uyaranı hiperglisemidir.
Glikoz düzeyi 80 – 100 mg/dl’yi aşınca sekresyon başlar, 300 – 500 mg/dl’de maksimuma ulaşır.
Glikozun insülin salınımını nasıl düzenlediği ile ilgili 2 varsayım öne sürülmüştür.
  1. B hücresi membranında bulunduğu kabul edilen reseptörlere glikoz bağlanmasıyla olabilir.
  2. ATP/ADP oranındaki artış ATP’ ye duyarlı K+ çıkış kanallarını baskılar. Bu, B hücrelerinin depolarizasyonu ve voltaja duyarlı Ca2+ kanallarının etkinleşmesine yol açar. Ca2+’un hücre içine girişi, insülin salgılanmasıyla sonuçlanır.
Yine varsayımlara göre glikoliz sırasında ortaya çıkan metabolitler veya metabolik yolların akış hızı insulin salınımını etkiliyor olabilir.
B-Bazı hormonlar
      Bir çok hormon insülin salınımını etkiler.
b-Adrenerjik agonistler, GH, kortizol, Plasental laktojen, östrojenler ve progesteronun yüksek düzeylerine uzun süre maruz kalma insülin salınımı artırmaktadır.
Başta adrenalin olmak üzere a adrenerjik bileşikler insülin salınımını baskılamaktadır. İnsülin salgılanması glikoz tarafından uyarılmış olsa bile adrenalin salınınca insülin salınması baskılanır. (Stres esnasında glikoza ihtiyaç artacağından kan glikoz düzeyi yüksek olsa dahi insülin salınması baskılanır.)
C-Farmakolojik etkili bileşikler
Sülfanilüre grubu ilaçlar (tolbutamid) doğrudan b hücrelerini etkileyerek insülin salınımını uyarırlar. Bu ilaçlar tip II diyabetin tedavisinde kullanılmaktadır. Glikozdan farklı bir mekanizmayla insülinin sekresyonunu artırmaktadırlar.
İnsülin yıkımı
İnsülinin plazmada spesifik taşıyıcı proteini yoktur, yarı ömrü ~ 5 dakikadır.
Başlıca KC, böbrek ve plasentada yıkılır.
İnsülin yıkımından sorumlu 2 enzim sistemi bulunmaktadır.
  1. İnsüline özgül bir proteaz: Bir çok dokuda bulunur.
  2. Glutatyon insülin transdehidrogenaz: Disülfit köprülerini yıkar. Serbest kalan A ve B zincirleri hızla yıkılır. En fazla KC’de bulunur.
İnsülinin etkileri
Hipoglisemik etkili tek hormondur.
Ağırlıklı olarak Kh metabolizmasına etki eder.
Anabolik durumu uyarır.
Temel hedef dokuları kas, KC, yağ hücreleridir.
Fibroblast ve lenfositler üzerine de etkili olmakla beraber eritrositler ve beyin üzerinde direk bir etkisi yoktur.
İnsülinin etkileri:
  1. Karbonhidrat metabolizmasına etkileri
  2. Lipid metabolizmasına etkileri
  3. Protein metabolizmasına etkileri
  1. İnsülinin karbonhidrat metabolizmasına etkileri
İnsülinin net etkisi kan glikoz düzeyini düşürmektir. Bunun için kan şekerini artıran tüm hormonlara zıt çalışır. İnsülin yetersizliğinde hiperglisemi ve buna bağlı glikozüri gelişir.
Glikozun hücreye alınması:
İnsülin başta glikoz olmak üzere bazı şekerlerin hücre içine kolaylaştırılmış difüzyon ile taşınmasını sağlar. Bu etkiyi yeni glikoz taşıyıcılarının hücre içi depolardan hücre membranına giderek yerleşmesini artırmak suretiyle yapar.
Farklı hücrelere glikozun alınması:
Farklı hücrelerde farklı glikoz taşıyıcıları vardır (GLUT 1, GLUT2, …, GLUT7). Bunlardan kas ve yağ dokusunda olan GLUT4 taşıyıcıları insüline bağımlıdır. Dolayısıyla kas ve yağ dokusuna glikozun girmesi için insüline ihtiyaç vardır. Karaciğer ve birçok dokuya glikoz insülinden bağımsız olarak girebilir.
İnsülin karaciğere glikoz girişini artırır.
Hücreye insülinden bağımsız olarak difüzyonla giren Glikoz, Glikokinazın katalizlediği reaksiyonla (Glikoliz basamağının ilk reaksiyonuyla) Glikoz 6-P’a çevrilir. İnsülin bu reaksiyonu hızlandırır. Bu hızlı fosforilasyon, hücre içinde glikozun sürekli düşük konsantrasyonda kalmasını sağlar. Fosfatlanan glikoz hücre dışına çıkamaz. Böylece pasif difüzyonla glikozun hücreye geçişi sağlanır.
Glikozun hücre içinde kullanımı üzerine etkileri:
İnsülin bu yolların üçünü de uyarır. İnsülin eksikliğinde ise bu yollar baskılanır.
  1. Enerjiye çevrilme (Glikoliz):
Anahtar enzimlerin miktar ve aktivitesini artırarak Glikoliz hızını artırır. Ayrıca Glikoz 6 Fosfataz aktivitesini azaltır. Bu enzim karaciğerde bulunur ancak kas dokusunda yoktur. Bu enzimin inhibe olmasıyla karaciğere girip fosfatlanarak oluşan Glikoz 6-P tekrar Glikoza dönüşemez. Böylece plazmaya geçemeyip hücre içinde kalır.
  1. Glikojene çevrilme (Glikojenez):
Kas ve KC’de glikojen yapımını uyarır.
Glikoz  → Glikoz 6-P →   Glikoz 1-P →   Glikojen (Glikojen sentezi)
    Glikoz 1-P ← Glikojen (Glikojen yıkımı)
İnsülin, Glikozdan Glikojen sentezinin ilk basamağı olan (aynı zamanda Glikolizin ilk basamağı olan) Glikoz’dan Glikoz 6-P dönüşümünü sağlayan Glukokinaz veya Hekzokinaz enzimleri ile Glikoz 1-P’tan  Glikojen sentezini sağlayan Glikojen sentaz enzimini aktive eder.
Bunun yanında Glikojenden Glikoz 1-P oluşumunu sağlayana Fosforilaz enzimini inhibe eder.
Bu etkilerin sonunda glikojen yapımı (glikojenez) artar.
İnsülin ayrıca glukoneogenezde anahtar görevi bulunan enzimlerin sentezini baskılamaktadır. Böylelikte glikoneogenezi kısıtlar.
Glikoza zıt çalışan Glukagon, glukokortikoidler ile alfa ve beta adrenerjik ajanlar gibi hormonlar ise aynı basamakları uyararak glikoneogenezi artırırlar.
İnsülin glikoliz ve glikojeneze kısa süreli olarak etki ederken glikoneogeneze uzun süreli etki eder.
  1. Yağa çevrilme (Lipogenez):
Yağ asidi sentezi için gerekli Asetil-KoA ve NADPH’ı sağlar.
Yağ asidi sentezinin ilk basamağı enzimi olan Asetil-KoA Karboksilaz enzimimin düzeyini sürdürür. Bu enzim Asetil-KoA’dan Malonil-KoA oluşumunu katalizler ve kontrol basamağıdır.
Trigliserit sentezine girecek olan gliserolü temin eder.
Bu etkilerle yağ dokusunda yağ sentezini artırır.
  1. İnsülinin lipid metabolizmasına etkileri
Yağ dokusunda lipolizi baskılayarak lipogenezi uyarır, böylece dolaşıma salınan SYA ve gliserol miktarını azaltır. Hücre içinde yağ asitleri gliserol ile birleşerek trigliserit şeklinde depolanır.
Karaciğerde de lipolizi baskılar ve lipogenezi uyarır. Bu bağlamda, uzun zincirli yağ asitlerinin sentezini uyarmaktadır. Bunlar VLDL yapısına katılarak genel dolaşıma salınır.
Hücrede cAMP düzeylerini baskılayarak cAMP Bağımlı Protein Kinazı baskılar.  cAMP Bağımlı Protein Kinaz aktif olamayınca Hormona Duyarlı Lipazı fosfotlayamaz. Fosfatlanmayan Hormona Duyarlı Lipaz inaktif kalır. Böylelikle lipoliz engellenmiş olur.
İnsülin yetmezliğinde (Şeker hastalığında);
İnsülin tarafından Hormona duyarlı lipaz aktivitesi baskılanamadığından dolayı şeker hastalarında bu enzimin aktivitesi artar. Böylelikle Lipoliz artar.
Buna bağlı plazma ve karaciğerde SYA artar.
Hiperglisemi olmakla beraber hücre içinde glikoz yetersiz olduğundan bu durum Glukagon salınışını artırır. Bu artışına bağlı olarak SYA salınımı daha da artar.
SYA’lerinin beta-oksidasyonu sonucu oluşan Asetil KoA’lar TCA döngüsüne katılır
TCA döngüsünde kullanılan Asetil KoA’lar TCA kapasitesini aşınca, keton cisimlerinin (Aseton, Asetoasetat, 3-Hidroksi bütirat) sentezine kayarlar. Keton cisimleri artar.
LDL ve VLDL’nin oluşum ve klirensi (kandan temizlenmesi) üzerine düzenleyici etki ortadan kalkar. Bunların düzeyinin artmasına bağlı plazma kolesterol düzeyi artar ® Aterosikleroz gelişir.
Şekil. Ağır insülin eksikliğinde lipoliz hızlanmıştır. Bu ise, plazma triaçilgliserol düzeylerinde artışa (hiperlipidemi) neden olur. Asetil-KoA’nın küçük bir bölümü sitrik asit döngüsünde metabolize edilebildiğinden geri kalanı keton cisimlerine çevrilir (ketonemi) ve bir kısmı atılır (ketonüri). Glikoliz inhibe olduğundan, hızlanmış glikojenolizden gelen glikoz 6-fosfat glikoza çevrilir. Bu ise, artmış glukoneogenez ile eşleşerek hiperglisemi (amino asitlerin kullanılabilirliğinin artışından ve artmış PEPCK miktarından gelir) ile sonuçlanır. İnsülin bu olayları esas olarak tersine çevirir.
  1. İnsülinin protein metabolizmasına etkileri
Anabolik etkilidir. Protein sentezini uyarır, yıkımını baskılar.
Amino asitlerin hücre içine taşınmasını kolaylaştırır ve taşıma ile ilgili membran proteinlerinin sentezini hızlandırır.
İnsülin uygulaması aminoasitlerin protein yapısına katılmalarını uyarır. Protein sentezi inhibitörleri bu etkileri engeller.
İnsülinin nükleik asit metabolizması ve büyüme üzerine etkileri
DNA ve RNA sentezini artırır, mRNA çevirisini etkileyerek KC ve kasta protein sentezini düzenler.
Hücre çoğalması ile büyüme ve farklılaşmanın uyarılmasına neden olur. EGF, FGF ve TDGF gibi büyüme faktörlerini etkiler.
 
İnsülinin diğer etkileri
Kas ve karaciğere K+ alımını uyarır, hücre dışına Na+ çıkışını artırır.
Bazı durumlarda Na-K ATPaz pompasını uyardığı gösterilmiştir.
Diyabette potasyumun hücreye alınması azaldığından dolayı hiperkalemi gelişebilir. Böbreklerde sodyum tutulurken hidrojen atılır. Hiperkalemi durumunda potasyum hidrojenle yarışır. Bu durumda hidrojen atılamaz bunun yerine potasyum atılır ve bu asidoz gelişimine katkıda bulunur.
Asidoz durumunda ise hücrelere hidrojen sızması olur. Bunun karşılığında potasyum dışarı sızar. Dolayısıyla asidoz durumu hiperkalemi oluşumuna katkıda bulunur.
İnsülinin etki mekanizması
İnsülinin etkisi membrandaki reseptörlerine bağlanmasıyla başlar.
Kısa süreli etkileri (saniyeler-dakikalar):
Transport
      Protein fosforilasyonu
      Enzim aktivasyonu – inaktivasyonu
      RNA sentezi
Uzun süreli etkileri (birkaç saat)
      Protein ve DNA sentezi
      Hücre büyümesi
Şekil. İnsülin almacının insülin etkisiyle ilişkisi. İnsülin, kendisine ait zar almacına bağlanır ve bu etkileşim, bir veya daha fazla sayıda transmembran sinyal üretir. Bu sinyal (veya sinyaller) çok çeşitli hücre içi olayları değiştirir.
 
İnsülin reseptörleri:
İnsülin reseptörleri hücrelerin çoğunda bulunur. Hedef dokuları olmadığı bilinen hücrelerde bile hücre başına insülin reseptör sayısı 20.000’e kadar çıkabilmektedir.
Hücre membranında bulunan insülin reseptörleri glikoprotein yapısındadır.
Birbirlerine disülfit köprüsü ile bağlı a ve b zincirlerinden oluşan tetramerik ve aşırı derecede glikozillenmiş bir yapıya sahiptir.
a alt birimleri;
Tamamen ekstraselülerdir
Sisteinden zengin bölgeler içerir
İnsülinin reseptöre bağlanmasını sağlar.
b alt birimleri;
Transmembran proteini olarak işlev görür
Sinyal iletiminden sorumludur
Sitoplazmik bölümünde otofosforilasyon birimi ve tirozin kinaz aktivitesi bulunur.
İnsülin IGF’lere ait reseptörlere de bağlanabilmektedir.
İnsülin, IGF-I ve IGF-II birbirlerinin reseptörlerine düşük ilgiyle bağlanabilmektedir.
İnsülin benzeri Büyüme Faktörleri (IGF-I, IGF-II) pankreatik hormonlar değildir. Ancak yapısal ve fonksiyonel açıdan insülinle ilişkilidirler. İnsülin en güçlü metabolik hormondur. Fakat IGF’ler büyümeyi uyarmada daha güçlüdür.
 
Tablo. İnsülin ve insüline benzer büyüme faktörlerinin karşılaştırılması.
 
İnsülin
IGF-I
IGF-II
Diğer adları
Somatomedin C
Üremeyi uyaran etkinlik (MSA)
Amino asit sayısı
51
70
67
Kaynağı
Pankreas B hücreleri
Karaciğer ve diğer dokular
Farklı dokular
Düzenlenme düzeyi
Glikoz
Büyüme hormonu, beslenme durumu
Bilinmiyor
Plazma düzeyi
03-2 ng/mL
ng/mL sınır
ng/mL sınır
Plazma bağlayıcı proteini
Hayır
Evet
Evet
Ana fizyolojik rolü
Metabolizmanın denetimi
İskelet ve kıkırdak büyümesi
Bilinmiyor; olasılıkla embriyonik gelişmede
bir rolü var
İnsülin etkinliğinin hücre içi habercileri tam olarak tanımlanmamıştır.
İnsülinin, kendisine ait özgül hücre zar reseptörüne bağlanması bir hücre içi olaylar şelalesini başlatır. İnsülin reseptörü beta alt biriminde tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Beta alt birimindeki tirozin kinaz, insülin reseptöre bağlı olmadığı zaman alfa alt birimi tarafından inhibe edilir. Bu inhibisyon, insülinin reseptöre bağlanmasıyla ortadan kalkar. İnsülin bağlanıca otofosoforilasyonla tirozin kinaz aktif hale gelir. Aktif hale gelen tirozin kinaz hem insülin reseptörü üzerinde hem de diğer sinyal molekülleri üzerinde bulunan tirozin kalıntılarını fosfatlar. Fosfotlanan substratların aktivitesi değişir.
Tirozin kinazın temel substratı İnsülin Reseptör Substratı-1 (IRS-1) dir. IRS-1, içlerinde Fosfatidilinozitol 3’-kinaz (PI-3 Kinaz) ın da bulunduğu pek çok proteine bağlanarak aktive eder. Bu enzim birçok fosfotidilinozitol ve benzeri fosfolipidleri fosforiller. Ancak bu sinyal yolu, diaçilgliserol ve inositol trifosfatın (IP3) öncülü olan fosfatidilinositol 4,5-bifosfatın (PIP2) oluşumuna yol açmaz. IRS-1 aynı zamanda ras/MAP kinaz yolunun aktivatörlerini IRS-1’e yaklaştıran Grb-2 adaptör molekülüne bağlanabilir. Grb-2 SOS enzimi ile kompleks yapar. SOS Ras benzeri proteinleri GDP yi GTP ile yer değiştirerek aktif hale getirir. Ras sinyal yolu, büyüme ve farklılaşmada rolü olan hücresel yanıtları düzenler.
İnsülinin reseptörüne bağlanmasıyla hücre içinde aktif hale gelen bazı protein kinazlar, fosfodiesteraz enziminin aktif hale gelmesini sağlarlar. Böylelikle hücre içi cAMP miktarı azalarak cAMP artışıyla sağlanan etkileri ortadan kaldırırlar. Mesela yağ dokusunda noradrenalin cAMP düzeyini artırarak hormona duyarlı lipazın aktif hale gelmesini sağlar. İnsülin ise cAMP düzeyini azaltarak bu etkiyi ortadan kaldırı.
(Grb-2: Adaptör molekülüdür (Growth factor receptor-bound protein 2), SOS: (Son of sevenless), Ras: G proteinidir (Rat sarkoma), Raf1: MAPK kinaz kinaz, MAPKK: MAPK kinaz; MAPK: (Mitogen-activated protein kinase))
Şeker hastalığı (Diyabetes Mellitus)
Tip I Diyabet (%10): İnsüline bağımlı DM
                                               İnsülin sentezlenmez
Tip II Diyabet (%90): İnsüline bağımlı olmayan DM
Hastalar genelde şişman
Plazma insülini ↑
Aşağı doğru düzenlenmiş insülin                                               reseptörü
Şekil. İnsülin eksikliğinin fizyopatolojisi
GLUKAGON
Hiperglisemik etkili bir hormondur.
Salgılanması, glikoz tarafından inhibe edilir.
Yapısal açıdan sekretin, VİP ve GİP gibi gastrointestinal hormonlara benzer.
Pankreas A hücrelerinden önce proglukagon olarak sentezlenir. Plazmaya 29 aa taşıyan tek zincirli bir polipeptid olarak verilir. Plazmada serbest formda dolaşır ve yarı ömrü ~ 5 dakikadır. Başlıca karaciğerde yıkılır.
Enteroglukagon duedonum mukozasından salınır. Bazı immünolojik ve fizyolojik özellikleri glukagona benzer. Fonksiyonu ve önemi henüz belli değildir.
Glukagonun etkileri
Temel hedef dokuları KC ve yağ dokusudur.
Genelde etkileri insülinin etkilerine zıttır. Glikojenoliz ve lipolizi uyararak potansiyel enerjinin kullanılır hale gelmesine neden olur.
Glukagon en güçlü glukoneogenik hormondur. Karaciğerde glukoneogenezde anahtar rol oynayan enzimleri uyararak –mesela  fosfoenol piruvat karboksi kinaz enziminin sentezini artırarak – glukoneogenezi artırır. Bunun yanında fosforilazı aktif hale getirerek glikojenolizi hızlandırır.  Glikojen sentaz inaktive edilerek glikojen sentezi baskılanmaktadır.
Bunların sonunda kan glikozu artar.
Epinefrin hem karaciğer ve hem de kas dokusunda glikojenolizi artırırken, glukagon sadece karaciğerde artırır. Glukagon kas dokusunda glikojenolizi etkilememektedir.
Glukagon ketojenik bir hormondur. Hormona duyarlı lipazı fosforile ederek aktifleşmesini sağlar. Böylece yağ dokusundan gliserol ve yağ asitlerinin açığa çıkışını uyarır. Karaciğere gelen serbest yağ asitlerinden elde edilen asetil KoA’nın yağ asitleri ve kolesterol sentezinde kullanımını kısıtlar. Böylelikle yağ asitleri enerji kaynağı olarak kullanılabilir veya keton cisimlerine çevrilebilir.
İnsülin yetmezliğinde (diyabetiklerde) glukagon düzeyleri sürekli yüksektir. Bunun metabolik etkileri görünür.
 
Glukagon salınımının düzenlenmesi
Glukagon salgılanması glikoz tarafından inhibe edilir. Ancak bu inhibisyon glikozun direk kendisi tarafından mı yapıldığı yoksa insülin ve IGF-I üzerinden dolaylı olarak mı yapıldığı açık değildir. Çünkü insülin ve somatostatin glukagon salınmasını direk baskıladığı bilinmektedir. İnsülin yetmezliğinde (diyabetlerde) glikoz düzeyi yüksek olduğu halde glukagonun da yüksek olması, glikozun direk etkisinden ziyade insülin salınmasını artırmak suretiyle glukagon salınmasını düşürdüğü tezini desteklemektedir.
Öte yandan, glukagon salınmasında amino asitler, yağ asitleri ve keton cisimleri, GİS hormonları, katekolaminler ve nörotransmitterler de rol oynar.
SOMATOSTATİN
Prohormon (28 aa) halinde sentezlenen halkasal bir polipeptiddir (14 aa).
Başlıca hipotalamusta ve pankreas D hücrelerinde sentezlenir. Bunun yanında MSS ile mide ve barsak mukozasında da bulunmaktadır.
Hipotalamustan salınarak ön hipofizden Büyüme Hormonu sentezini baskılar.
Parakrin etki ile panreastan insülin ve glukagon salınımını baskılar.
MSS’nde nörotransmitter olarak fonksiyon görür.
Sindirim kanalındaki besin maddelerinin dolaşıma geçişini azaltır, şöyle ki:
(1) Mide boşalmasını geciktirir
(2) Gastrin salgılanmasını ve dolayısı ile mide asit üretimini azalır
(3) Pankreasın ekzokrin (sindirim enzimleri) salgılarını azaltır
(4) Splanknik kan akışını azaltır
(5) Şeker emilimini yavaşlatır
Bu hormonun biyokimyasal ve moleküler etkileri hakkında pek az şey bilinmektedir.
 
PANKREATIK POLIPEPTID
36 aa taşıyan bir polipeptiddir. Pankreas F hücresinin ürünüdür.
Fonksiyonu tam netleşmemiştir.
Proteinden zengin beslenme, fiziksel aktivite, açlık ve akut hipoglisemi salgılanışını artırır.
GİS HORMONLARI
GİS’de bulunan farklı endokrin hücrelerde 30 kadar polipeptid sentezlenmektedir.
Bunların bir kısmı sindirim kanalı dokularındaki sinirlerden salınır. Ayrıca bir çoğu MSS’nde de bulunur (Somotostatin, nörofizin vb). (GİS’in nöroendokrin kontrolü)
Hedef dokuları sentezlendikleri GİS’dir.
Sindirim ve emilimde önemli rol oynarlar.
Bu grup hormonların özgün bir niteliği;
bir çoğunun klasik hormon tanımına uyması,
bazılarının parakrin etkiler göstermesi,
diğerlerinin nörokrin tipte etki yapmasıdır.
Sindirim kanalı endokrin sisteminin bir diğer özgün niteliği;
Ayrı bir organ olarak bir araya gelme yerine bütün sindirim kanalına saçılmış olmalarıdır.
 
Gİ Hormonların yapısı
Yapısal ve işlevsel benzerliklerine göre 2 büyük gruba ayrılırlar:
Gastrin ailesi: Gastrin ve kolesistokinin (CCK) içerir.
Sekretin ailesi: Sekretin, glukagon, gastrik inhibitör polipeptid (GİP), vazoaktif intestinal polipeptid (VIP) ve glisentin (glukagon benzeri immüntepkiverirliği olmasına karşın tamamen farklı bir peptid)
Nörokrin peptidler olan nörotensin, bombesin benzeri peptidler, P maddesi ve somatostatin diğer herhangi bir gastrointestinal peptide yapısal benzerlik göstermezler.
Tablo. Sindirim kanalı hormonları.
Hormon
Yerleşimi
Ana Etkisi
Gastrin
Mide antrumu, duodenum
Mide asit ve pepsin salgılanması
Kolesistokinin (CCK)
Duodenum, jejunum
Pankreatik amilaz salgılanması
Sekretin
Duodenum, jejunum
Pankreatik bikarbonat salgılanması
Gastrik inhibitör peptid (GIP)
İnce barsak
Glikoz aracılı insülin salınmasını arttırır; mide asit salgılanmasını inhibe eder.
Vazoaktif intestinal polipeptid (VIP)
Pankreas
Düz kas gevşemesi; pankreatik bikarbonat salgılanmasını uyarır
Motilin
İnce barsak
Sindirim arası barsak motilitesini başlatır.
Somatostatin
Mide, duodenum, pankreas
Çok sayıda inhibitör etkiler
Pankreatik polipeptid (PP)
Pankreas
Pankreatik bikarbonat ve protein salgılanmasını inhibe eder
Enkefalinler
Mide, duodenum, safra kesesi
Opiata benzer etkiler
P maddesi
Sindirim kanalının tamamı
Fizyolojik etkileri bilinmiyor
Bombesin benzeri immüntepkiverirlik (BLI)
Mide, duodenum
Gastrin ve CCK salınmasını uyarır
Nörotensin
İleum
Fizyolojik etkileri bilinmiyor
Enteroglukagon
Pankreas, ince barsak
Fizyolojik etkileri bilinmiyor
Gİ Hormonların etki mekanizmaları
Birçoğunun etki mekanizması bilinmiyor.
Membrana bağlı reseptörlerine bağlanarak ikinci habercileri uyarırlar.
Gastrin, kolesistokinin ve asetilkolin fosfolipaz C’yi aktive ederler.
Sekretin, VİP ve glukagon adenilat siklazı aktive ederler.
Pankresın asiner hücrelerinde 6 farklı reseptör sınıfı bulunmaktadır. Bunlar:
Muskarinik-kolinerjik bileşikler, gastrin-CCK grubu, bombesin ve ilişkili peptidler, fizalemin P maddesi ailesi, sekretin ve VİP, kolera toksini için.
İlk 4 grupta yer alan bileşikler kalsiyum ve fosfatidil inozitol sistemi, diğerleri cAMP üzerinden etkilerini gösterir.
 
ÖZET
Pankreasın ekzokrin ve endokrin fonksiyonu vardır.
PANKREAS HORMONLARI:
İnsülin (B hücrelerinden)
Glukagon (A hücrelerinden)
Somatostatin (D hücrelerinden)
Pankreatik polipeptid (F hücrelerinden)
İNSÜLİN
Preproinsülin → proinsülin (insulin + C peptid) → insulin ve C peptid
C peptid ölçümleri endojen beta hücreleri aktivitesinin varlığını gösterir.
İnsülin salgısının düzenlenmesi:
A-Glikoz: İnsülini artıran en güçlü uyaran.
B-Bazı hormonlar: b-Adrenerjik agonistler,  GH, Kortizol vs artırır, a-Adrenerjik bileşikler (başta adrenalin) azaltır
C-Farmakolojik etkili bileşikler: Sülfanilüre grubu ilaçlar (tolbutamid) artırır.
Etkileri:
I.   Karbonhidrat metabolizmasına:
Glikozun hücre içine girişini artırır (GLUT 4 veya konsantrasyon farkını artırarak).
Hücre içinde kullanılmasını artırır (Glikoliz ve glikojen sentezini uyarır, glikoz sentezi ve glikojen yıkımını baskılar).
Net etki kan glikozu düşer.
  1. Lipid metabolizmasına
            Hormona duyarlı lipazı baskılayarak lipolizi engeller. Yağ asidi ve trigliserid  sentezini uyarır.
III. Protein metabolizmasına
            Anabolik etkilidir.
            Aminoasitlerin hücreye alınmalarını hızlandırır. Protein sentezini uyarır, yıkımını baskılar.
İnsülin reseptörü:
İntrinsik tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. İnsülin reseptöre bağlanınca PI 3-kinaz ve MAP kinaz şelalerini etkinleştirir.
Kısa ve uzun süreli (replikasyon, prot sentezi) etkileri vardır.
İnsülin, IGF-I ve IGF-II birbirlerinin reseptörlerine düşük ilgiyle bağlanabilir.
Diyabet (insülin düşük, glukagon yüksek): Hiperglisemi, ketojenez, artmış protein katabolizması.
GLUKAGON
Salgının düzenlenmesi:
Glikoz, İnsülin ve Somatostatin baskılar.
Metabolik etkiler:
Glikojen sentezini baskılar, glikojen yıkımını ve glikoz sentezini uyarır.
Net etki: Kan glikozunu artırır.
Hormona duyarlı lipazı aktive ederek TG yıkımını artırır. Keton cisimleri sentezini artırır.
SOMATOSTATİN
Hipotalamus: Ön hipofizden Büyüme Hormonu sentezini baskılar.
Pankreas D hücreleri: İnsülin ve glukagon salınımını baskılar.
MSS: Nörotransmitter.
Mide ve barsak mukozası:Sindirim kanalındaki besin maddelerinin dolaşıma geçişini azaltır.
PANKREATIK POLIPEPTID
Fonksiyonu tam netleşmemiştir.
 
SİNDİRİM KANALI (GİS) HORMONLARI
Endokrin, parakrin, nörökrin etkiler gösterirler. Endokrin hücreler tüm sindirim kanalına yayılmıştır.
Sınıflama: 1. Gastrin ailesi, 2. Sekretin ailesi 3. Diğerleri (nörokrin peptidler)
Membran reseptörüne bağlanarak etki gösterirler.
Hormonlar:
Gastrin, Mide asit salgılanmasını uyarır, Gastrik inhibitör peptid ve Somatostatin inhibe eder.
Sekretin ve Vazoaktif intestinal polipeptid (VIP), Pankreatik bikarbonat salgılanmasını uyarır, Pankreatik polipeptid (PP) inhibe eder.
Kolesistokinin, Pankreatik amilaz salgılanmasını uyarır
Motilin, Sindirim arası barsak motilitesini başlatır.
Somatostatin, İnsülin ve glukagon salınımını baskılar.

 

Bir Cevap Yazın