Porfirin ve Porfirialar

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

PORFİRİN VE PORFİRİALAR
Porfirinler dört pirol halkasının metenil köprüleriyle (-HC=) birbirine bağlanması ile oluşan halkasal bileşiklerdir.
Porfirinlerinler pirol halkalarının azot atomuna bağlı metal iyonları ile karmalar oluşturur.
Hb.nin hem’i gibi demirli porfirinler, bitkilerde magnezyum içeren ve bir porfirin olan klorofil
PORFİRİN
PORFİRİN
Dairesel çizilmiş 4 pirol halkasının meten köprüleriyle birleşerek oluşturduğu porfirin iskeletine iki değerlikli demir atomunun şelatlanmasıyla hem molekülü ortaya çıkar.
Porfirinler
4 pirol halkasından oluşur.
Porfirinler
methyne (=CH-) grubu ile bağlıdır.
Porfirinler metalleri şelatlar.
Demir –> hem
Kobalt –> Kobalamine
Magnezyum –> Klorofil
PORFİRİN
Porfirinlerin yan zincirleri, tetrapirol çekirdeğinin çevresinde 4 farklı şekilde dizilir.
Buna göre roma rakamıyla I’den IV’e kadar numaralanır.
İnsanda sadece tip III porfirinler fizyolojik açıdan önem taşır.
Bazı hastalıklarda tip I porfirinler (bunlar simetrik dizilişe sahiptir) önemli miktarda sentezlenebilir.
PORFİRİN
Porfirinojenler, porfirin prekürsörleridir, (indirgenmiş şekli).
Hem; porfirin sentez yolunun son ürünüdür.
Hem, protoporfirin IX’un tetrapirol halkasının merkezinde iki değerlikli bir demir atomu (Fe+2) içerir.
Hem, miktar olarak insanlardaki en önemli porfirindir.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Sentez yeri karaciğer ve
Hb. sentezinin aktif olduğu Kİ’de eritrosit üreten hücrelerdir.
Porfirin oluşumunda başlangıç ve son 3 basamak mitokondride, ara aşamalar sitozolde gerçekleşir.
Reaksiyon 1 (ALA Sentaz)
Mitokondride gerçekleşir.
Kondensasyon reax.dur.
Porfirin biyosentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır.
Reaksiyon 2 (ALA dehidrataz)
Sitoplazmada gerçekleşir.
Pirol halkasına ve daha sonra oluşacak yan zincirlere dikkat
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Sitozolde 2 molekül ALA, iki molekül su bir porfobilinojen (PBG) vermek üzere ALA dehidrataz enzimi tarafından kondanse edilir.
ALA dehidrataz, Zn içeren bir enzimdir. Kurşun gibi ağır metal iyonlarının yaptığı inhibisyona çok duyarlıdır.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Porfirin gibi bir tetrapirolün oluşumu 4 molekül PBG’nin kondansasyonu ile meydana gelir.
PBG deaminaz = üroporfirinojen I sentaz tarafından katalizlenir.
Reaksiyon 3 (PBG Deaminaz / ÜROPORFOBİLİNOJEN I SENTAZ)
Sitoplazmada gerçekleşir.
Ürün:  lineer tetrapirol (hidroksimetilbilan)
Yan zincir paternine uçuca kondansasyon ile oluşur.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Üroporfirinojen vermek üzere kendiliğinden halkalanabilir veya
Üroporfirinojen I sentaz ve üroporfirinojen III kosentazın bileşik etkisiyle üroporfirinojen III’ e çevrilir.
Reax. sitoplazmada gerçekleşir.
Reaksiyon 4 (kosentaz)
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Normal koşullarda oluşan üroporfirinojenin hemen hemen tamamı izomer III iken,
bazı porfirialarda porfirinojenlerin tip I izomerleri aşırı miktarda üretilir.
Bu bileşikler tüm porfirinojenler gibi renksizdir.
Ancak karşılıkları olan renkli porfirinlere kolayca otooksidasyona uğrarlar.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Üroporfirinojen III, asetat (A) gruplarının tümünü metil (M) grubuna dönüştüren dekarboksilasyonla koproporfirinojen III’e çevrilir.
Bu tepkime üroporfobilinojen I’i koproporfirinojen I’e çevirme gücüne de sahip olan üroporfirinojen dekarboksilaz tarafından katalizlenir.
Reaksiyon 5 (Üroporfirinojen dekarboksilaz)
Sitoplazmada gerçekleşir.
Uro-III, Kopro-III’ e dönüşür.
Uro-I, Kopro-I e dönüşebilir.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Koproporfirinojen III daha sonra mitokondriye girer.
Protoporfirinojen III ve daha sonra protoporfirin III’e çevrilir.
koproporfirinojen oksidaz
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Mitokondrial bir enzim olan koproporfirinojen oksidaz protoporfirinojen vermek üzere iki propiyonik yan zincirin dekarboksilasyon ve oksidasyonunu katalizler.
Bu enzim sadece tip III koproporfirinojene etki yapabilir.
ProtoPBGnin protoporfirine oksidasyonu protoporfirinojen oksidaz katalizler.
 Reaksiyon 6 (Koproporfirinojen oksidaz)
Mitokondride gerçekleşir.
Ürün: protoIX = protoporfirin III
copro-I üzerinden çalışmaz.
REAKSİYON 7 (PROTOPORFİRİNOJEN OKSİDAZ)
Mitokondride gerçekleşir.
Çift bağlar konjuge hale gelir.
Halka düzlemleşir.
KoproPBGnin protoporfirine dönüşümü moleküler oksijene gereksinim duyar.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Hem sentezinde son basamak ferro demirin bir diğer mitokondrial enzim olan hem sentaz veya ferroşelataz tarafından protoporfirin içerisine yerleştirilmesidir.
Reaksiyon 8 (Ferroşelataz/ Hem Sentaz)
Mitokondride gerçekleşir.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Porfirinojenler renksiz olup karşılıkları olan renkli porfirinlere göre fazladan 6 H atomu içerir.
Bu indirgenmiş porfirinler protoporfirin ve Hem biyosentezinde gerçek ara maddelerdir.
PORFİRİNLERİN BİYOSENTEZİ
Hem tüm vücutta sentezlenir.
Major bölgeler kemik iliği (totalin ~ % 70-80) and KC (~15%)dir.
Hem sentezinin regülasyonu
KC de:
¢ALA sentaz hız kısıtlayıcı enzimdir.
¢ALA sentaz kısa yarı ömre (~1 hr) sahiptir.
¢ALA sentaz Hem tarafından,
—ALA sentaz geninin transkripsiyonunu inhibe ederek,
—ALA sentaz geninin translasyonunu inhibe ederek,
—ALA sentazın mitokondriye transferini inhibe ederek,
—ALA sentazın aktivitesini inhibe ederek regüle edilir.
¢
PORFİRİN-PORFİRİNOJEN
Porfirinojenler renksiz.
Porfirinler renklidir, floresans verir.
Porfirinlerde pirol halkalarını birbirine bağlayan çift bağlar bu bileşiklerin karakteristik emilim ve floresansından sorumludur.
Bu çift bağlar porfobilinojenlerde bulunmaz.
PORFİRİALAR
Porfirialar hem metabolizmasının kalıtsal bozukluklarıdır.
Porfirialar hem biyosentezine katılan enzimlerin sentezini yöneten genlerde mutasyonlara bağlı, metabolizmanın bir grup doğumsal kusurudur.
  1. basamak enzimi olan ALA sentaz etkinliğinin düşük olduğu olgular bildirilmemiştir.
PORFİRİALAR
Genel olarak porfirialar, çekinik bir şekilde kalıtılan doğumsal eritropoietik porfiria bir yana bırakılırsa otozomal dominant şekilde kalıtılır.
Klinik işaret ve semptomları ya enzim engelinin ötesindeki metabolik ürünlerde bir eksiklik olması veya bu engelden önceki metabolitlerin birikmesi sonucu görülür.
PORFİRİALAR
Porfirinlerin fotosensitif özellikleri kutanöz semptomlardan sorumludur.
Enzim eksikliğinin bulunduğu basamaktan önceki prekürsörler vücut doku ve sıvılarında birikirler.
Aşırı porfirin ve prekürsörlerinin  atılımı ile porfiriaların tanısı konur.
PORFİRİALAR
ALA ve PBG gibi porfirin prekürsörlerinin her ikisi de suda çözünür ve idrar ile atılır.
Üroporfirin; 8 karboksil grubu ile çözünürlüğü en yüksek olan porfirindir ve tamamı idrara atılır.
PORFİRİALAR
Koproporfirin, 4 karboksil grubu içerir, her iki yol ile de atılır.
Protoporfirin, sadece 2 karboksil grubu taşır ve daha çok feçesle atılır.
Sonuçta porfirinüri olur.
PORFİRİALAR
Porfirialar en fazla etkilenen organ veya hücre temeline göre sınıflandırılır.
Kİ’nin eritropoetik hücrelerinde veya KC’deki enzim eksikliklerine bağlı olarak eritropoetik,hepatik ve eritrohepatik olmak üzere sınıflandırılır.
Hepatik porfirialar akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır.
PORFİRİALAR
Diğer bir sınıflandırma işaret ve semptomlarına dayalı sınıflandırmadır;
Nörolojik ve Kutanöz olarak ikiye ayrılır.
İki major semptom:
Nörolojik belirtiler
Fotosensitivite
Nörolojik Porfirialar
¢Akut ataklar şeklinde abdominal ağrı, nörolojik semptomlar ve psikiatrik bozukluklar.
¢Akut ataklar günler veya haftalarca sürebilir.
¢İdrara ALA ve PBG atılımıyla beraberdir.
¢Nörotransmitter etkisini maskeleme? / Sinir hücrelerinde hem eksikliği?
¢Otozomal dominant geçişli.
¢Adolesan çağ/ erken yetişkin dönemde başlıyor.
¢Daha çok kadınlar etkileniyor.
¢
Nörolojik Porfirialar
Karın ağrısı en yaygın semptomu
Genellikle beraberinde konstipasyon, bulantı, kusma vardır.
Otonomik SS’deki anormallikler nedeniyle taşikardi, hipertansiyon, üriner retansiyon vardır.
Extremitelerde ağrı, hissizlik, kas zayıflığı ve paraliziler olabilir.
Görme kaybı, kriz, koma olabilir.
Açlık, alkol tüketimi, infeksiyonlar atağı presipite edebilir.
Nörolojik Porfirialar
Abdominal ağrı
Periferal nöropati
Mental bozukluk
ALA ve PBGnin aşırı üretimine bağlı
PORFİRİALAR
  1. Akut intermittant porfiria
  2. Variegate porfiria
  3. Herediter koproporfiria
    ALA Dehidrataz eksikliği
Akut İntermittent Porfiria
Porfobilinojen deaminaz/ Üroporfobilinojen I sentaz enzim defekti
Bu enzim 4 molekül PBG üroporfirinojen oluşturmak üzere birleştirir.
Hepatiktir.
Akut İntermittent Porfiria
ALA ve PBG birikir.
Yolağın kesintiye uğraması ile ALA sentaz aktivitesi artar.
Bol miktarda ALA ve PBG atılımı olur.
Fotosensitivite yoktur.
Akut İntermittent Porfiria
Lab. verisi akut atak esnasında idrarda ALA ve PBG konsantrasyonunun artışıdır.
PBG spontan olarak uroporfirinojen I’e o da üroporfirin I’e dönüşür.
Fekal porfirinler normaldir.
Hava ile temas sonrası idrar koyulaşır.
Akut İntermittent Porfiria
ALA sentaz aktivitesi artar.
ALA ve PBG birikir.
Akut Intermittent Porfiria
Tedavisi
IV hemin (Fe+++/heme) akut ataklar için
Diet:yüksek karbonhidratlı gıdalar
Glukoz  ALA sentazın aşırı üretimini inhibe eder.
Variegate Porfiria
Protoporfirinojen oksidaz enzim defekti var.
Akut nörolojik ataklar
Cilt güneş ışığı ve/veya mekanik travmaya hassas
Koproporfirin ve protoporfirin vücutta birikir, fotosensitivite ve kutanöz lezyonlar artar.
Variegate Porfiria
Akut ataklar esnasında idrarda ALA ve PBG artar.
Diğer iki nörolojik porfirialardan feçese protoporfirin ve koproporfirin atılımıyla ayrılır.
Herediter Koproporfiria
Koproporfirinojen oksidaz enziminde defekt var.
Akut ataklara ek olarak fotosensitivite ve cilt lezyonları variegate porfiriaya göre daha az gelişir.
Akut ataklar esnasında idrarda ALA ve PBG atılımı artar.
Tanısal bulgusu feçese koproporfirinojen atılımıdır.
ALA Dehidrataz Eksikliği
Homozigot vakalarda nörolojik semptomlar varken fotosensitivite yoktur.
Heterozigotlar asemptomatiktir.
KUTANÖZ PORFİRİALAR
Kutanöz porfirialarda cilt dokusu da dahil olmak üzere vücut dokularında aşırı porfirin birikimi vardır.
Porfirin molekülleri 400 nm.de ışığı absorbe eder. Bu da elektronları daha yüksek enerjili konuma çıkarır. Elektronlar kendi orbitallerine dönerken saldıkları enerji moleküler oksijene tranfer edilir bu da ROSlerinin oluşumuna neden olur. ROS tüm membran ve hücre komponentlerini hasarlandırır.
Fotosensitivite ve deri lezyonları temel semptomlarıdır.
Fotosensitivite
Porfirinlerin yüksek düzeyleri ve oldukça  unsature porfirin halkaları UV/görünür ışığı absorbe edebilir ve fotoreaktif hale gelir.
Kutanöz Porfirialar
  1. Porfiria Kutanea Tarda
  2. Protoporfiria
  3. Konjenital Eritropoetik Porfiria
Porfiria Kutanea Tarda
Çoğunlukla üroporfirinojen dekarboksilaz enziminde kısmi eksiklik,
Az bir kısmi familyal ve otozomal dominant kalıtılmış ama daha çok sporadik gel. ve hepatik enzimin kazanılmış defekti/ eksikliği sözkonusudur.
Porfiria Kutanea Tarda
Ciltte hassasiyet, kolay hasarlanma, kalınlaşma ve ışığa maruz kalan bölgelerde skar dokusu ve hiperpigmentasyon olur.
Porfiria Kutanea Tarda
KC disfonksiyonu gelişinceye kadar sessiz kalır, hepatik Fe yüklenmesi veya alkolik KC hastalığı gibi olaylarla başlar.
Daha seyrek olarak karşılaşılan homozigot form; hepatoeritropoetik porfiria’da şiddetli fotosensitivite mevcuttur.
Porfiria Kutanea Tarda
Üroporfirin ve 5, 6, 7 karbonil gruplu porfirinlerin birikimi ve idrara atılımı sözkonusudur.
Fekal porfirinler hafifçe artmıştır. Ancak koproporfirin izomeri izokoproporfirin varlığı bu porfiria türü için ayırıcıdır.
Klinikte görünümü
PROTOPORFİRİA
Ferroşelataz aktivitesinde defekt var.
Protoporfirin akümülasyonu olur.
Çocukluk ve adelosan dönemde başlar.
Güneş gören bölgelerde (el sırtları ve yüz) yanma ve kızarmalar olur. Ancak cilt değişiklikleri hafiftir ve iz bırakması beklenmez.
PROTOPORFİRİA
Az oranda hastada KC hst. gel. veya protoporfirin içeren safra taşları oluşur.
Serbest eritrosit protoporfirini yükselmiştir.
Fekal protoporfirin yükselmişdir buna karşılık üriner porfirinler normaldir.
Konjenital Eritropoetik Porfiria
En kötü prognozlu porfiriadır.
Az sıklıkla karşılaşılır, otozomal resesif geçişlidir.
Üroporfirinojen III sentaz defekti mevcut.
Defekt tam değil ancak tip I izomer serileri çok fazla üretiliyor. Uroporfirinojen I ve Koproporfirinojen I’e okside olur.
Erken çocukluk döneminde aşırı fotosensitivite ile karakterizedir.
Konjenital Eritropoetik Porfiria
Işık gören bölgelerde (el, parmaklar, yüz) skar dokusu gel.
Dişlerde kırmızı-kahverengi boyanma
Hemolitik anemi, böbrekte büyüme
Hastarın idrarı  masif üroporfirin ve koproporfirin atılımı masif üroporfirin ve koproporfirin atılımı nedeniyle pembe- kırmızı renklidir.
Fekal porfirinler de artmıştır.
PORFİRİN MET. İLE İLGİLİ SEKONDER HASTALIKLAR
  1. Kurşun Zehirlenmesi
Karın ağrısı ve nörolojik anormalliklerle porfirianın akut atağını taklit eder.
Kurşun, bu yolak da 2 enzimi inhibe eder; ALA dehidrataz ve ferroşelataz
İdrarda yüksek miktarda ALA varken PBG yok.
Eritrositlerde çinko protoporfirin düzeyi artmıştır.
Ayrıca idrarda koproporfirin de artmıştır.
Kanda yüksek düzeylerde kurşun saptanır.
  1. Demir Eksikliği
Demir ve protoporfirin düzeyleri arasında dengesizlik sözkonusudur.
Sonuçta çinko protoporfirine eritrositlerde birikir, eritrositlerde porfirin birikiminin en sık nedenidir.
Serum demiri, TDBK, ferritin ve çinko protoporfirin ölçülerek tanı konur.
Eritrositlerde ¯ ALA dehydratase
İyi bir kantitatif indikatördür.
Kurşun tox ve demir eksikliğini ayırır.

Bir Cevap Yazın