Serbest Radikaller

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

SERBEST RADİKALLER
Serbest radikal bir veya daha fazla ortaklanmamış elektron içeren atom veya moleküllerdir. Ortaklanmamış egenellikle dış orbitaldir. Bu tip maddeler ortaklanmamış e ‘larından dolayı oldukça reaktiftirler. Ortaklanmamış egenellikle üst kısma yazılan bir nokta ile gösterilir. Serbest radikaller üç yolla meydana gelir;
  1. Homolitik bölünme:
X :Y → X + Y
  1. Heterolitik bölünme:
X : Y → X: + Y+
  1. Normal bir moleküle tek bir eeklenmesi:
A + e→ A-∙
Radikaller çok reaktiftir ve komşu molekülden kendi orbitalindeki tek ortaklanmamış e‘ unu tamamlamak için bir ekopararak zincir reaksiyonlarını başlatırlar.
Biyolojik sistemlerde serbest radikaller en fazla elektron transferi sonucu meydana gelirler. Serbest radikaller pozitif yüklü, negatif yüklü veya elektriksel olarak nötral olabilirler. Organik veya inorganik moleküller şeklinde olabilirler. Geçiş metallerinin (Fe, Cu, Mo…) ortaklanmamış elektronları olduğu halde serbest radikal olarak kabul edilmezler. Rölatif olarak stabildirler ve zincir reaksiyonları başlatarak hücredeki proteinlere bağlanmazlar. Fakat bu iyonlar reaksiyonları katalize ettiklerinden dolayı serbest radikal oluşumunda önemli rol oynarlar.
SERBEST OKSİJEN RADİKALLERİ VE REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ
Hergün doğal olarak hücrelerimizde O2’den reaktif oksijen türleri (ROS) oluşmaktadır. Rastlantısal olarak enzimatik ve nonenzimatik reaksiyonların ürünü olarak oluşabileceği gibi seyrek olarak enzim katalizli reaksiyonlarda kasıtlı olarak da sentezlenebilir.
UV ve hava kirliliği toksik oksijen içeren bileşiklerin oluşumunu arttırabilir.
Biyolojik sistemlerdeki en önemli serbest radikaller oksijenden oluşan radikallerdir. Serbest oksijen radikali biyokimyasında anahtar rolü oynayan maddeler oksijenin kendisi, süperoksit, hidrojen peroksit, geçiş metallerinin iyonları ve hidroksil radikalidir. Bunlardan ilk dördünün çeşitli reaksiyonları ile sonuncusu meydana gelir.
Oksijenin elektronları öyle dağılmıştır ki bu elektronlardan iki tanesi eşleşmemiştir. Bu nedenle oksijene diradikal/ biradikal denir. Bu elektronlar farklı orbitallerdedir, aynı aynı yönde paralel spinlerde yol almaktadırlar. Oksijenin bu özelliği onun diğer serbest radikallerle kolayca reaksiyona girmesini sağlar. Radikal olmayan maddelerle ise daha yavaş reaksiyona girer. Oksijen 4e alarak suya kadar redüklenmektedir. Bu arada kısmi redüksiyonla çok sayıda yüksek derecede reaktif ürünlerde oluşabilir.
24.3 Marks scan
REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİNİN (ROS) ÖZELLİKLERİ:
ROS; oksijen içeren ve son derece reaktif radikallerdir veya kolaylıkla serbest oksijen radikaline dönüşebilen bileşiklerdir. Oksijenin 4 adımda e alarak redükte olması esnasında  oluşan ara ürünler majör oksijen metabolitleri ROS adıyla anılır ve bunlar; süperoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalidir.
Reaktif serbest radikaller diğer bileşiklerden genellikle hidrojen atomu şeklinde elektron koparırlar ve kendi orbitallerini tamamlarlar, böylece serbest radikal zincir reaksiyonları başlar.
SÜPEROKSİT RADİKALİ:
Hemen tüm aerobik hücrelerde O2’nin bir e alarak indirgenmesi sonucu serbest süperoksit radikal anyonu (O2∙ – ) meydana gelir.
                            O2 + e→   O2∙ –
Süperoksit anyonu yüksek derecede reaktiftir ancak yağda çözünürlüğü kısıtlıdır ve çok uzağa yayılamaz. Asıl önemi H2O2 ile nonenzimatik olarak reaksiyona girerek daha reaktif olan hidroksil ve hidroperoksi radikallerini oluşturur bu reaksiyona Haber Weiss Reaksiyonu denir. Ayrıca O2∙ – , H2O2 kaynağıdır ve geçiş metalleri iyonlarının indirgeyicisidir.
                      H2O2 + O2∙ – OH + OH­- + O2
 
Bu reaksiyona Haber Weiss Reaksiyonu adı verilir. Bu reaksiyon katalizör varlığında ya da katalizörsüz meydana gelebilir. Fakat katalizörsüz reaksiyon oldukça yavaş ilerler. Bir geçiş metali olan demir ile katalizlenen ikinci şekli ise çok hızlıdır. Bu reaksiyonda önce ferri demir (Fe+3) süperoksit tarafından ferro demire (Fe+2) indirgenir. Sonra bu ferro demir kullanılarak Fenton reaksiyonu ile H2O2’den OH ve OH­- üretilir.
                        O2∙ – +  Fe+3 → O2 + Fe+2
                                Fe+2 + H2O2 → Fe+3  + OH + OH­-
                    O2∙ – +  H2O2 → OH + OH­- + O2
 
Süperoksitin fizyolojik bir serbest radikal olan nitrik oksit ile birleşmesi sonucu reaktif bir oksijen türevi olan peroksinitrit meydana gelir.
                         O2+ NO→ ONOO
Böylece NO. ‘in normal etkisi inhibe edilir. Ayrıca peroksinitritlerin doğrudan proteinlere zararlı etkileri vardır. Azot dioksit (NO2.), hidroksil radikali (OH.) ve nitronyum iyonu (NO2+) gibi daha başka toksik ürünlere dönüşürler.
Süperoksit anyonu hem oksitleyici hem de redükleyici özelliğe sahiptir.
Süperoksit anyonu ile perhidroksil radikali birbiriyle reaksiyona girince biri okside olur diğeri indirgenir. Bu dismutasyon reaksiyonunda oksijen ve hidrojen peroksid meydana gelir.
                  HO2. + O2.- + H+ → O2 + H2O2
 
İndirgenmiş geçiş metallerinin otooksidasyonunu da süperoksit anyonu meydana getirebilir.
                      Fe+2 + O2 → Fe+3 + O2.-
                  Cu+ + O2 → Cu+2 + O2.-
 
Bu reaksiyonlar geri dönüşümlüdür. Bu nedenle geçiş metalleri iyonlarının oksijenle reaksiyonları geri dönüşümlü redoks reaksiyonları olarak düşünülebilir.
HİDROJEN PEROKSİD:
Moleküler oksijenin çevresindeki moleküllerden 2e alması ile veya süperoksitin 1e alması ile peroksit oluşur. Peroksit molekülü 2 hidrojen atomu ile birleşerek hidrojen peroksidi (H2O2) meydana getirir.
                     O2 + 2e + 2H+ → H2O2
                        
                 O2.- + e- + 2H+ → H2O2
 
H2O2 , oksijenin yarı redükte olmuş formudur. Tam bir oksijen radikali değildir. Ancak ROS olarak klasifiye edilen zayıf okside edici ajandır. Çünkü çok reaktif olan hidroksil radikalinin oluşmasına neden olur. Geçiş metallerinin katıldığı non enzimatik Fenton reaksiyonu ile oluşur.
                        O2∙ – +  Fe+3 → O2 + Fe+2
                                Fe+2 + H2O2 → Fe+3  + OH + OH­-
                    O2∙ – +  H2O2 → OH + OH­- + O2
Fig 24.4 Marks scan
H2O2 , yağda çözünebilir, membranlardan kolayca geçebilir ve mitokondri gibi Fe ve Cu içeren bölgelerde OHoluşturur.
Biyolojik sistemlerde H2O2’nin asıl üretimi süperoksitin dismutasyonuyla olur. İki süperoksit molekülü iki proton alarak H2O2 ve moleküler O2 oluştururlar. Reaksiyon sonucu radikal olmayan ürünler meydana geldiği için bu bir dismutasyon reaksiyonu olarak bilinir.
                         2O2 .- + 2H+  →  H2O2+ O2
                                                                 SOD
Bu dismutasyon ya spontandır ya da süperoksit dismutaz (SOD) enzimi tarafından katalizlenir. Spontan dismutasyon pH 4.8’de en hızlıdır. Bu pH’da protonlanmış ve protonlanmamış radikal konsantrasyonları eşittir. SOD tarafından katalizlenen dismutasyon daha geniş bir pH aralığında etkindir.
H2O2,  açığa O2∙ – çıkmadan oksijenin divalan reaksiyonu ile de oluşabilir.
H2O2, aynı zamanda hipokloröz asid (HOCl) prekürsörüdür. Endojen olarak oluşan güçlü okside edici ajandır. Enzimatik olarak fagositik hücreler tarafından da üretilir.
HİDROKSİL RADİKALİ:
Hidroksil radikali, H2O2’nin geçiş metallerinin varlığında indirgenmesiyle (Fenton reax.) meydana gelir.
Suyun yüksek enerjili iyonize edici radyasyona maruz kalması sonucunda da hidroksil radikali oluşur.
                           H-O-H → H. + OH.
Tüm ROS’lar arasında en potent olanı hidroksil radikalidir. Yarılanma ömrü çok kısadır. Oluştuğu yerde büyük hasara yol açar. Tioller ve yağ asitleri gibi çeşitli moleküllerden bir proton kopararak lipid peroksitlerin ve organik radikallerin oluşmasına neden olur.
                               R-SH + OH. → RS + H2O
                             -CH2– + OH. → -CH.– + H2O
 
SİNGLET OKSİJEN:
Singlet oksijen ortaklanmamış elektronu olmadığı için radikal olmayan reaktif oksijen molekülüdür. Serbest radikal reaksiyonları sonucu meydana gelebildiği gibi serbest radikal reaksiyonlarının başlamasına da sebep olur. Oksijenin elektronlarından birinin enerji alarak kendi spininin ters yönünde olan başka bir orbitale yer değiştirmesiyle oluşur. Delta ve sigma olmak üzere 2 şekli vardır.
Organik radikaller, O2 .- veya OH. ‘ın ayrım yapmadan diğer moleküllerden elektron koparmasıyla oluşur. Karbon merkezli radikaller (R.), peroksil radikali (ROO.), alkoksil radikali (RO.), tiol radikali (RS.) gibi önemli serbest radikaller meydana gelir. Bunlardan özellikle poliunsatüre yağ asitlerinden oluşan peroksil radikali yarı ömrü uzun olan bir radikaldir.
S12 fotokopi, scan
Oksijen içeren diğer bir grup Rnos olarak adlandırılır, oksijen ve nitrojen içerir. Nitrik oksit (NO), nitrik oksit sentaz (NOS)adlı enzim ile endojen olarak elde edilir. NO, O2 ile birleşir veya O2 .- ile birleşir ve RNOS oluşturulur.
HÜCREDE PRİMER REAKTİF TÜRLERİNİN TEMEL KAYNAKLARI:
ROS, hücrelerde sabit şekilde üretilmekte, tükettiğimiz oksijenin %3-5 kadarı serbest oksijen radikallerine dönüştürülür. Bir kısmı oksidasyon reaksiyonları esnasında rastlantısal olarak normal enzimatik reaksiyonların ürünü olarak metal içeren enzimlerin aktif bölgelerinden kaçakla oluşur. Diğerleri örneğin; H2O2 peroksizomlarda oksidazların fizyolojik ürünleridir. Esas olarak toksik serbest radikallerin üretimi inflamatuar olaylar esnasında olur. İlaçlar, doğal radyasyon, hava kirliliği ve diğer bazı kimyasallar da hücrelerde serbest radikallerin oluşumunu arttırabilir.
  1. Koenzim Q (Co Q); O2 .- oluşturur:
Mitokondride ETZ’deki CoQ, O2 .- oluşturan temel bölgelerden biridir.
Fig 24.5 Marks scan
CoQ’nun bir elektron ile redüklenmiş formu; CoQH. ile gösterilir. Membranda serbesttir ve çözünen O2’ye bir elektron vererek O2 .- oluşumuna neden olur. Aksine O2, sitokrom oksidaza bağlandığında elektron alır ve enzimden hiçbir oksijen radikali salınmaz ve ROS oluşmaz.
  1. Oksidaz, Oksijenaz ve Peroksidazlar:
Hücredeki oksidazların, peroksidazların ve oksijenazların çoğu O2 bağlar, ve tek e‘larını metallere transfer eder. Bu reaksiyonda arada serbest radikal oluşumu redüksiyon tamamlanmadan rastlantısal olarak gerçekleşir. Sitokrom P450 enzimleri bu reaksiyonlar esnasında oluşan serbest  radikallerin majör kaynağını oluşturur. Çünkü bu enzimler organik substratlara ve  O2’ye tek elektron transferini katalizler ve büyük olasılıkla ara basamaklarda kazara serbest radikal oluşumu ve salınımı olmaktadır. P450 enzimlerinin alkol, ilaç veya kimyasal toksinlerle indüksiyonu hücresel hasarın artmasına neden olmaktadır. P450 enziminin substratları olmadığında gen transkripsiyonu önlenerek potansiyel hasarlandırıcı etkisi azaltılıyor.
H2O2 ve lipid peroksitler, mitokondri, endoplazmik retikulum ve peroksizomlarda bulunan birkaç oksidaz tarafından majör reaksiyon ürünleri olarak enzimatik olarak oluşur. Örn; MAO enzimi dopamin nörotransmitterini oksidatif olarak yıkar, bu nöronların mitokondrial membranlarında  H2O2 oluşturur. Peroksizomal fatty asid oksidaz uzun zincirli yağ asidlerinin oksidasyonu esnasında FAD(2H)’dan çok H2O2 oluşturur. Ksantin oksidaz pürin yıkımı esnasında sitozolde O2’yi O2-.’ye veya H2O2’ye redükler. Bu reaksiyonun ve olayın intestinal mukoza ve endotelial hücrelerde iskemi ve reperfüzyon hasarının majör sorumlusu olarak düşünülmektedir. Lipid peroksitler de lökotrien ve prostoglandinleri içeren eikozonoidlerin sentezindeki ara basamaklarda enzimatik olarak oluşmaktadır.
  1. İonize Edici Radyasyon:
Dünyayı sürekli bombardıman altında tutan kozmik ışınlar, radyoaktif kimyasallar ve X-ray ışınları iyonize edici radyasyonu oluşturur. İonize edici radyasyon ileri derecede enerji düzeyine sahiptir bu da suyu hidroksil ve hidrojen radikallerine böler. Bu ürünler de ciltte radyasyon hasarı, mutasyonlar, kanserler ve hücre ölümüyle sonuçlanan bir takım olaylara neden olabilir.
Fig 24.6 scan
HÜCRESEL KOMPONENTLERLE OKSİJEN RADİKALLERİNİN REAKSİYONLARI:
ROS’lar lipidler, proteinler, karbonhidratlar ve DNA ile reaksiyona girerek ve e kopararak hücresel disfonksiyona neden olur. Serbest radikal hasarı yüzü aşkın hastalıkla ilişkilendirilebilmektedir. Bu hastalıkların bazılarında hastalığın primer nedeni serbest radikaller iken bir kısmında da hastalığın komplikasyonlarını arttırmaktadır.
  1. Membranlara atak: Lipid ve lipid peroksi radikallerinin oluşumu;
Lipid serbest radikalleri ve lipid peroksidleri oluşturan ana zincir reaksiyonları ROS ile indüklenen hasarlanmaya temel katkıyı sağlar. Fenton reaksiyonları ile lokal olarak oluşan hidroksil radikali gibi bir başlatıcı zincir reaksiyonlarını başlatır. Bunu, membran lipidlerinden tercihen poliunsatüre yağ asidlerinin çift bağlarından bir hidrojen atomu kopararak başlatır. Zincir reaksiyonu O2 eklenerek lipid peroksil radikalleri ve lipid peroksidleri oluşmasıyla yayılır. Sonuç olarak lipid degradasyonu olur ve malondialdehit (MDA), ethan ve pentan gibi ürünler oluşur. MDA, yağ asidlerinden oluşan 3 veya daha fazla çift bağ içeren bir üründür. Kan ve idrarda bulunur. Serbest radikal hasarının indikatörü olarak kullanılır. Lipid moleküllerin peroksidasyonu lipid moleküler yapıyı değiştirmekte veya hasarlandırmaktadır. Membran lipid peroksidasyonunun kendine hasar verici doğasına ek olarak oluşan aldehitler proteinlerle çapraz bağlar oluşturabilir. Biyolojik membranlarda hasarlanan lipidler, membranın çift tabakalı yapısı ve stabil yapısal organizasyonu hasar görür. Mitokondrial membranın bütünlüğünün bozulması ile de daha fazla serbest radikal üretimi olmaktadır.
Fig 24.7 scan
  1. Proteinler:
Proteinlerde prolin, histidin, arjinin, sistein ve metionin aminoasitleri hidroksil radikal atağına ve oksidatif hasara maruz kaldıkları konusunda özellikle şüphelenilmektedir. Oksidatif hasar sonucu proteinler fragmanlara ayrılabilir veya rezidüleri diğer rezidülerle çapraz bağlar kurabilir. Proteinin sistein rezidüsüne serbest radikal atağı ile çapraz bağların oluşumu ile sonuçlanır. Ancak oksidatif hasar diğer proteinlerin proteolitik sindirime uğradığı şüphesini arttırmaktadır. Serbest radikal atağı ve glutatyon tripeptidinin sistein kısmının sülfidril rezidülerinin oksidasyonu hücre boyunca oksidatif hasarı arttırır. Glutatyon serbest radikal hasarına karşı hücresel savunma mekanizmalarının majör komponentidir ve glutatyonun oksidasyonu koruyucu etkilerini azaltmaktadır.
  1. DNA:
Oksijenden türeyen serbest radikaller DNA hasarının da ana kaynağıdır. Oksidatif olarak değişikliğe uğramış yaklaşık 20 tip DNA molekülü tanımlanmıştır. DNA’ya Fe+2’in nonspesifik olarak bağlanması lokalize hidroksil radikali üretimini kolaylaştırmakta ve bu da DNA’da bazı temel değişikliklere neden olmaktadır. Ayrıca deoksiriboz omurgaya saldırarak kırıklara neden olabilir. Bu DNA hasarının bir kısmı hücre tarafından tamir edilebilir veya hücrenin apoptozisi ile minimalize edilebilir.
NİTRİK OKSİT VE REAKTİF NİTROJEN-OKSİJEN TÜRLERİ (RNOS):
Nitrik oksit (NO), oksijen içeren bir serbest radikaldir ancak O2 gibi hem hayat için gerekli hem de toksiktir. NO, tek eşlenmemiş e‘a sahiptir bu sebeple tek eiçeren diğer bileşiklere (Fe+3 gibi) bağlanır. Gaz olarak sitozole lipid membranlara ve hücrelere diffüze olur. Düşük konsantrasyonlarda  fizyolojik olarak nörotransmitter olarak ve vazodilatasyona neden olan bir hormon olarak görev yapar. Ancak yüksek konsantrasyonlarda O2 ile veya O2-. ile reaksiyona girerek hem oksijen hem de nitrojen içeren  reaktif ve toksik türler (RNOS) oluşturur. RNOS’lar, nörodejeneratif hastalıklar (Parkinson) ve RA gibi kronik inflamatuar hastalıkların fizyopatolojisinde yer alır.
  1. NOS:
Daha önce de belirttiğimiz gibi NO düşük konsantrasyonda nörotransmitter veya bir hormon görevi görür. Argininden NOS enzimiyle NO sentezlenir. (Fig 24.10 scan)
Gaz olarak lipid membranlara ve hedef hücreye kolaylıkla diffüze olur. Hedef hücrede fizyolojik etkilerini guanilil siklaz enziminde Fe-heme yüksek affinite ile bağlanarak sinyal aktarım kaskadını aktive ederek ortaya koyar. Ancak NO, birçok moleküle nonspesifik olarak bağlanır ve hızla inaktive edilir bu nedenle NO üreten hücrelerin hedef hücrelere yakın olması gerekmektedir. Vücutta NOS enziminin 3 farklı doku spesifik izoformu bulunmaktadır. her biri farklı bir gen tarafından kodlanmaktadır.
nNOS: izoform I, nöronal nitrik oksit sentaz
iNOS: izoform II, indüklenebilir nitrik oksit sentaz
eNOS: izoform III, endotelial nitrik oksit sentaz
nNOS ve eNOS; Nörotranmitter ve hormon rolleri için NO’nun düşük miktarlarına ihtiyaç vardır. Bunu da sıkı bir şekilde Ca konsantrasyonu ile düzenlenen nNOS ve eNOS enzimleri sağlar. Aksine iNOS; immün sistemin birçok hücresinde bulunmaktadır. Benzer soydan olan hücre tiplerinde örn; makrofajlar, beyin astrositlerinde bulunur. Bu NOS izoformu Ca konsantrasyonundaki değişikliklerle düzenlenmez. Prensip olarak gen transkripsiyonunun indüksiyonuyla düzenlenir. Mikroorganizmaların öldürülmesi için yüksek ve toksik konsantrasyonlarda NO üretilir. Öyle yüksek konsantrasyonlar üretilir ki RNOS ve NO toksisitesinden bahsedilir.
  1. NO Toksisitesi:
 Direk toksik etki: Fe içeren proteinlere bağlanarak. İndirek toksik etki: NO’in O2 ve O2-. ile birleşerek oluşturduğu bileşikler (RNOS) yoluyla olur.
  1. Direk toksik etki: ETZ’deki komplex I-III, akonitaz gibi Fe-S merkezli veya Hb ETZ’deki sitokromlar gibi Fe-heme proteini içeren bileşiklerin tek e ile birleşerek hasarlandırır. Ancak normal koşullarda çok düşük miktarda hasardan bahsedilir çünkü NO konsantrasyonu çok düşüktür, Fe-heme bileşikleri çok daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Bu yol ancak hücrelerin respirasyonunun direk inhibe olduğu iskemi/oksidatif fosforilasyonun bozulduğu hastalıklar gibi koşullarda ciddi hasara yol açar.
  2. RNOS toksisitesi: İnflamasyon gibi NO’in yüksek konsantrasyonda bulunduğu durumlarda NO nonenzimatik olarak O2-. İle birleşerek peroksinitrit (ONOO) veya O2 ile birleşerek N2O3 (nitrojen trioksit) oluşturur.
Fig 24.11 scan
ONOO , serbest radikal değildir fakat güçlü bir oksidize edici ajandır. Stabil ve direk toksiktir. Tüm hücrelerden ve lipid membranlardan kolaylıkla geçerek ETZ’deki Fe-S merkezli moleküller ve proteinlerdeki metionin grupları ya da –SH grupları gibi hedef moleküllerine ulaşır. Ayrıca ek RNOS formları oluşturmak üzere parçalanır. Nitrojen dioksit (NO2), lipid peroksidasyonunu başlatan etkili bir serbest radikaldir. N2O3, NO2 veya nitritten oluşabilir. Nitrosatif stres ajanıdır. Hücredeki sülfidril veya benzer reaktif grupları nitrosilatlar. RNOS’lar da en az ROS’lar kadar oksidatif ve serbest radikal hasarına yol açarlar. Sonuç çok yaygındır. Çok sayıda enzimin inhibisyonunu kapsar; mitokondrial lipid peroksidasyonu, ETZ’nin inhibisyonu, DNA’nın tek veya çift zincirinde kırıklar ve DNA bazlarında modifikasyonlar olur.
FAGOSİTOZ VE İNFLAMASYON ESNASINDA SERBEST RADİKAL OLUŞUMU
  • İnfeksiyöz ajanlar ve diğer stimuluslar sonucu immün sistemin fagositik hücreleri (nötrofiller, eozinofiller ve monositler/ makrofajlar) moleküler oksijenin hızla tüketildiği respiratuar patlamayı gerçekleştirir.
  • Respiratuar patlama süperoksit, hidrojen peroksit, hidroksil radikali, hipokloröz asid (HOCl) ve RNOS’ların majör kaynağıdır.
  • Serbest radikallerin oluşumu insan antimikrobial savunma sisteminin bir parçasıdır ve mikroorganizmaların, tümör hücrelerinin ve ortadan kaldırılması hedeflenmiş diğer hücrelerin yok edilmesi için üretilirler.
  1. NADPH Oxidaz
  • NADPH Oxidaz ile NADPH’dan bir e moleküler oksijene aktarılarak süperoksit anyonu oluşturulur.
  • Süperoksit fagolizozomun intramembranöz boşluğuna salınır ve burada SOD katalizörlüğünde hidrojen peroksite dönüşür.
  1. Myeloperoksidaz ve HOCl
  • H2O2 den hipokloröz asit oluşumunu myeloperoksidaz katalizler.
  • İmmün sistemin fagositik hücrelerinde özellikle nötrofillerde bulunan ve hem içeren enzimdir.
  • Hipokloröz asit halojenasyon ve oksidatif reaksiyonlarla bakteriler birkaç sn.de yok edilir.
C.RNOS ve İnflamasyon
  • İmmun sistemde özellikle nötrofillerde NADPH oxidaz aktive olduğunda beraberinde iNOS’un aktivasyonuyla NO üretimi de aktive olur.
  • NO hızla O2∙ – ile reaksiyona girerek peroksinitrit ve diğer RNOSlerini oluşturur.
Fig 24.12 ile respiratory burst anlatılacak.
ANTİOKSİDAN ÇÖPÇÜ ENZİMLER
ROS’a karşı enzimatik savunma sistemimizi 1.SOD, 2.Katalaz, 3.Glutatyon peroksidaz oluşturur.
  1. Süperoksit Dismutaz (SOD):
Süperoksit anyonunun H2O2 ve O2’ye dönüşümü (dismutasyon) oksidatif strese karşı primer savunma mekanizmasını oluşturur. Çünkü O2-. Zincir reaksiyonları için güçlü bir başlatıcıdır. SOD, 3 izoenzim formunda bulunur. Cu-Zn SOD formu sitozolde, Mn formu mitokondride ve Cu-Zn formu extrasellüler aralıkta bulunur. Cu-Zn SOD aktivitesi, süperoksit anyonunun üretimini arttıran kimyasallar ve hiperbarik oksijen gibi koşullarda artar.
  1. Katalaz:
H2O2 birkez oluştuktan sonra Fenton reaksiyonu veya Haber Weiss reaksiyonu ile hidroksil radikali oluşturmasını önlemek için derhal suya redüklenmelidir. H2O2’yi redükleyen enzimlerden biri katalazdır.
                         2H2O2 → 2H2O + O2
Katalaz öncelikle peroksizomlarda bulunur, daha az miktarda hücrenin sitozol ve mikrozomlarda bulunur. Karaciğer ve böbrek gibi peroksizomal içeriği yüksek dokularda yüksek aktiviteye sahiptir. İmmün sistem hücrelerinde, hücrenin kendisini kendi respiratuar patlamasından koruyan katalazdır.
  1. Glutatyon peroksidaz ve Glutatyon redüktaz:
Glutatyon ( γ-glutamilsisteinilglisin), vücudun oksidatif strese karşı ana koruyucudur.
Fig 24.16
Reaksiyonlarda glutatyon peroksidaz tarafından katalizlenir. Glutatyon üzerindeki reaktif sülfidril grupları H2O2’yi suya redükler ve lipid peroksidleri toksik olmayan alkollere redükler. Bu reaksiyonlarda iki molekül glutatyon oksitlenerek tek bir molekül oluşturur buna glutatyon disulfid denir.
Fig. 24.17
Glutatyon peroksidaz, farklı doku lokalizasyonu ve farklı özellikleriyle selenyum içeren enzim familyasındandır. Hücrelerde temel olarak sitozol ve mitokondride bulunur. Peroksizomlar dışında üretilen H2O2’yi ortadan kaldırmakla yükümlüdür. Glutatyon oksitlendikten sonra (GSSG) tekrar sülfidril formuna redüklenmesi gereklidir. Bunu glutatyon redüktaz enzimi sağlamaktadır. Glutatyon redüktaz bir FAD içerir ve elektronların NADPH’dan GSSG’deki disülfid köprüsüne aktarılmasını katalizler. Dolayısıyla NADPH da serbest radikal hasarına karşı korunmada gereklidir. NADPH’ın ana kaynağı pentoz fosfat yoludur.
  1. NONENZİMATİK ANTİOKSİDANLAR (Serbest Radikal Çöpçüleri):
Nonenzimatik antioksidanlar, serbest radikalleri nonenzimatik reaksiyonlarla radikal olmayan nontoksik formlara dönüştürürler. Bunu da serbest radikale bir hidrojen atomu vererek nötralize ederek yapar. Dolayısıyla antioksidanlar, serbest radikalleri redüklerler ve kendileri de oksitlenirler. Dietsel serbest radikal çöpçüleri; vitamin E, askorbik asit, karotenoidler ve flavonoidlerdir. Endojen serbest radikal çöpçüleri; ürat ve melatonindir. Bunların ortak yapısal özelliği; konjuge olmuş çift bağ sistemi içerir ki bu bir aromatik halka içerebilir.
1.Vitamin E:
Vitamin E (α-tokoferol), doğada en yaygın olan antioksidandır. Yağda çözünen bir vitamindir. Temel olarak membranları lipid peroksidasyonundan korur. Diğer formlarına nazaran diette en yüksek miktarda aldığımız ve en güçlü antioksidan α-tokoferoldür.
Lipid peroksi radikaline bir elektron vererek nötrler ve serbest radikal zincir reaksiyonlarını nonenzimatik olarak sonlandırır.
2.Askorbik asit:
Suda çözünen vitaminlerdendir. Her ne kadar oksidasyon redüksiyon reaksiyonlarında koenzim rolü oynasa da serbest radikallere karşı savunmada küçük bir rolü vardır. Suda çözünür, kanda bağlı olmadan taşınır, membranlarda ve lipoprotein partiküllerde bulunan  Vitamin E’ye elektron vererek tekrar redükte Vitamin E oluşumunu sağlar.
3.Karotenoidler:
 

 

Bir Cevap Yazın