Tiroit Bezi Hormonları

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

TİROİT HORMONLARI
 
Amaç
Tiroit bezi hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.
 
Öğrenim hedefleri
Tiroit hormonları
Yapıları
Sentezleri
Taşınması
Metabolizması
Metabolik etkileri
Fizyopatoloji
 
 
Giriş
Tiroit hormonları tiroit bezinden üretilir. Bunlar: 3,5,3´-triiodotironin (T3)
ve 3,5, 3´,5´-tetraiodotironin (T4) dür.
Tiroit hormonları gen ifadesini, doku farklılaşmasını ve genel gelişmeyi düzenlerler.
Tiroit hastalıkları endokrin sistemle ilgili en sık görülen hastalıklar arasında yer alır.
Tiroit hormonlarının yapısı ve ilişkili bileşikler
 
 
 
Tiroit bezinin yapısı:
Tiroit hormonlarının biyosentezi
Tiroit hormon sentezi tiroglobülin ve iyodür metabolizmasını kapsar.
Tiroit hormonları biyolojik etkinlik için iyoda ihtiyaç duyarlar.
İyodun temel kaynağı topraktır. Dünyanın çoğu bölgesinde iyot toprakta (dolayısıyla besinlerde) çok az miktardadır. Bu yüzden iyot eksikliği görülebilmektedir.
Besinlerle alınan iyot ince bağırsaktan emilir. Taşıyıcı proteinlerle kanda taşınır.
Tiroglobülin sentezi ve iyodür metabolizması ayrı ayrı ele alınacaktır.
 
Tiroglobülin (Tg) biyosentezi ve hidrolizi
Tg, T3 ve T4’ün öncülüdür, yani bir prohormondur.
Tg yaklaşık 5000 aminoasitlik, iyotlanmış, glikozillenmiş, iki alt birimden oluşan bir proteindir. Tiroit bezinin protein içeriğinin %75’inden sorumludur. Tg’deki aminoasitlerin yaklaşık %2’si tirozindir. Her bir Tg molekülü 115 tirozin kalıntısı içerir. Ağırlık olarak %8-10’u karbonhidrat, %0,2-1’i iyottur.
Tiroglobülin deki I’un %70’i inaktif öncüller olan MIT ve DIT içinde, %30’u T3 ve T4’de bulunur.
Tg hücrenin bazal kısmında sentezlenir. Lümene taşınarak hücre dışı kolloit içinde depolanır. Tiroglobülin, T3 ve T4’ün kolloit içinde depo formudur. Normal tiroitte birkaç haftalık gereksinimi karşılayacak miktarda bulunur.
Tiroidin TSH tarafından uyarılmasıyla birkaç dakika içinde apikal zardaki mikrovilluslarda belirgin bir artış olur.
Aktif T3 ve T4 hormonlarının sentezi için Tiroglobülin yakalanır, pinositozla folikül hücresine girer ve lizozomlarla kaynaşarak fagolizozomları oluşturur.
Tiroglobülin, fagolizozomlarda hücre apikalinden bazale doğru hareket ederken asit proteaz ve peptidazlarla hidroliz edilir. Hidroliz sonunda MIT, DIT, T3 ve T4 açığa çıkar. T3 ve T4 hücrenin bazal kısmından kana verilir.
Bu basamakların tümü TSH tarafından hızlandırılır.  TSH, Tiroglobülin geninin transkripsiyonunu da artırır.
 
Tiroglobülinin hidrolizi ile açığa çıkan MIT  ve DIT’teki iyodür, deiyodinaz tarafından koparılır. Bu enzim hipofiz, böbrek ve karaciğerde de bulunur. T4’ün T3’e periferik dönüşümünde rol alır.
Tiroitte MIT ve DIT’ten deiyodinazla koparılan iyodür tiroit içinde kullanılabilir bir iyodür havuzu oluşturur. Tg’nde kullanılacak iyodürün yaklaşık %70’i bu havuzdan karşılanır. Kalan miktar ise gıdalarla alınan ve kan dolaşımında bulunan iyodürün tiroide alınmasıyla karşılanır. Kararlı durumda besinlerle alınarak tiroide giren ve tiroit hormonlarının yapısına katılmış olarak tiroit bezinden çıkan iyodür miktarları birbirini karşılar.
 
Şekil. Tiroit folikülündeki iyodür metabolizması modeli. Bir folikül hücresi, folikül lümenine ve hücre dışı boşluğa bakar (alttaki bölüm). İyot, başlıca taşıyıcı aracılığıyla  tiroide girer. Tiroit hormon sentezi, foliküler mesafede, birçoğu peroksidaz aracılı bir dizi tepkime üzerinden geçerek gerçekleşir. Tiroit hormonları tiroglobülinden hidroliz yoluyla serbest bırakılır. (Tgb, tiroglobülin; MIT, monoiyodotirozin; DIT, diiyodotirozin; T3, triiyodotironin; T4, tetraiyodotironin). *Doğmalık guatra neden olan ve çoğu kez hipotiroidizim ile sonlanan kalıtımsal enzim eksikliklerinin görüldüğü basamak veya olaylar yıldız işaretleriyle gösterilmiştir.
İyodür Metabolizması
İyodür metabolizması başlıca 4 basamaktan oluşur
  1. İyodürün (I) konsantre edilmesi
  2. I oksidasyonu
  3. Tirozinin iyotlanması
  4. İyodotirozillerin kenetlenmesi
  1. İyodürün konsantre edilmesi
Tiroitdeki I’ün serumdakine oranı 25:1’dir.
Iyodürün kandan tiroide alınması enerji kullanılarak güçlü bir elektrokimyasal gradiyente karşı gerçekleştirilir.
İyodürün %10’dan azı tiroide difüzyon yolu ile girebilir ve terk edebilir. İyodürün %90’dan fazlası tiroidal I- pompasıyla alınır.
Tiroidal iyot pompası: Na+/K+ ATPaz pompası ile bağlantılıdır. Etkinliği primer olarak TSH tarafından denetlenir.
Taşınma mekanizması 2 sınıf molekülle inhibe edilir.
  1. a) Perklorat (ClO4), perrenat (ReO4), perteknetat (TcO4) gibi anyonlar: İyodürle taşıyıcı molekül için yarışmaya girer ve tiroide taşınanlar birikirler. İnsanda iyodür taşınmasının incelenmesi amacıyla yapılan “tiroit sintigrafi”sinde en yaygın olarak perteknetat (Teknesyum-99m Perteknetat) kullanılmaktadır.
  2. b) Tiyosiyonat (SCN) gibi anyonlar: Yarışmalı bir inhibitör iseler de tiroit içinde birikmezler.
 
  1. İyodürün oksidasyonu
Tiroit, I’ü daha yüksek bir değerlilik düzeyine okside edebilen tek dokudur. Bu olay, I’ün organik hale getirilmesi ve tiroit hormon biyosentezinde zorunlu bir basamaktır. Bu basamak, hem içeren bir peroksidaz olan tiroperoksidaz tarafından gerçekleştirilir ve folikül hücresinin lüminal yüzünde görülür.
Oksidasyon için ortamda bulunması gereken H2O2, lökositlerde bulunan NADPH oksidaz sistemine benzer bir sistem tarafından elde edilmektedir.
NADPH + H+ + O2 → (Oksidaz)→ NADP+ + H2O2
Tetramerik bir protein olan tiroperoksidaz, oksitleyici olarak NADPH’a bağımlı bir enzimle üretilen H2O2’yi kullanır ve in vitro şartlarda aşağıdaki reaksiyonu katalizler:
H2O2 + 2I + 2H+ →(Tiroperoksidaz)→ 2H2O + I2
İn vivo ortamda ise enzimin kendine bağlı bir iyodinyum iyonu (E-I+) veya iyodun serbest bir radikalini oluşturması olasıdır.
Bir grup bileşik iyodun oksidasyonunu ve dolayısıyla MIT ve DIT içine yerleştirilmesini inhibe eder.
Bunların klinik olarak en önemlileri tiyoüre grubu ilaçlardır (Tiyourasil, propiltiyourasil). Bu ilaçlara antitiroit ilaçlar adı verilir.
 
  1. Tirozinin iyotlanması
Okside olmuş iyodür (aktiflenmiş iyot (I+)), tiroglobülindeki tirozil kalıntılarıyla reaksiyona girer.
Sırasıyla MIT ve DIT vermek üzere tirozin aromatik halkasının 3. ve 5. konumları iyotlanır.
Organikleştirme adı da verilen bu reaksiyon saniyeler içinde görülür.
Serbest tirozin iyotlanabilirse de iyotlu tirozin proteinler içine yerleştirilemez. Dolayısıyla sadece tiroglobülindeki tirozinlerin iyotlanması anlamlıdır.
 
  1. İyodotirozillerin Kenetlenmesi
İki DIT molekülü T4 vermek üzere veya bir MIT ile bir DIT ise T3 vermek üzere kenetlenir.
Ayrı bir kenetleyici enzim bulunamamıştır. Oksidatif bir olay olduğu için tiroperoksidaz’ın bu reaksiyonu katalizlediği varsayılır. Oksidasyonu inhibe eden ilaçlar kenetlenmeyi de inhibe eder.
Tg’ne bağlı halde oluşan tiroit hormonları Tg hidroliz oluncaya kadar Tg’nin bir parçası olarak kalır.
Tg’nin hidrolizi TSH tarafından uyarılırken, yüksek I- tarafından baskılanır. Hipertiroidi tedavisinde potasyum iyodür verilmek suretiyle bu basamak baskılanır.
 
 
 
 
 
 
 
Tiroit hormonlarının taşınması
Proteinlere bağlanarak taşınırlar. (Tiroksin bağlayıcı globülin (TBG), Tiroksin bağlayan prealbumin ve Albümin)
Bu proteinlerin en önemlisi tiroksin bağlayıcı globülin (TBG)’dir.
Dolaşımdaki tiroksinin %75’i, T3’ün ise %50’si TBG tarafından taşınır.
Bir diğer protein ise tiroksin bağlayan prealbumin’dir. T4’ün %15-20’sini taşır.
Geri kalan %5-10’luk kısım ise albumin tarafından taşınır
Plazmada T3 ve T4’ün kıyaslaması tabloda verilmiştir.
Toplam
Serbest Hormon
Kanda
hormon mg/dL)
Toplamın yüzdesi
 
ng/dL
 
Molarite
t1/2
(gün)
T4
8
0.03
»2.24
3.0×10-11
6.5
T3
0.15
0.3
»0.4
»0.6×10-11
1.5
TBG sentezi düzenlemeye tabidir. Karaciğer’de üretilir ve östrojenler bunun sentezini artırır. Bazı karaciğer hastalıklarında ve androjen veya kortizol tedavisinden sonra TBG miktarı azalır. Bazı kalıtımsal hastalıklarda TBG’de artma veya azalma görülebilir. TBG’deki tüm bu değişiklikler serbest hormon düzeylerini etkilemeksizin toplam hormon düzeylerini etkiler.
Fenitoin ve salisilatlar TBG’ye bağlanma yönünden T4 ve T3 ile yarışmaya girer. Bu da toplam hormon düzeyini düşürür.
Tiroit hormonlarının metabolizması
Tiroit dışı dokularda T4 deiyodinasyonla (iyot kaybetme) T3’e çevirir.
T3 hedef hücrelerdeki reseptörlere T4’den 10 kat daha büyük bir ilgi ile bağlanır.
Dolaşımdaki T4’ün %40’ı periferik dokularda T3’e, %45’i ise ters T3’e çevrilir ve T3 üretiminin en büyük kaynağı budur. Periferdeki bu dönüşümün en çok olduğu yer karaciğerdir.
PTU (Propiltiyourasil) ve propranolol T4’ün T3’e çevrimini baskılar.
rT3 kronik hastalık, karbonhidrat açlığı ve fetüste nisbeten fazla üretilen zayıf agonisttir.
Karbonhidrat kısıtlamasında vücut bazal metabolizma hızını düşürerek az enerjiyle idare etmeye çalışır. Bunun için T4’den tersT3’e dönüşüm artar. Böylelikle T3 azaldığından metabolizma hızı yavaşlar. Bu yüzden diyet yapanlarda ilk dönemde bir metabolik direnç gözlenir. Bu tür vakalarda bu direnci kırmak için ağızdan tiroit hormonu verilir.
Doğumdan hemen sonra yüksek T3’e ihtiyaç vardır. Bu hemen sağlanamayacağından dolayı son trimestirde T4 üretimi yüksek düzeyde olur. Ancak üretilen T4’ün çoğu rT3’e dönüştürülür. Doğumla birlikte rT3’e dönüştüren enzim aktivitesi düşerken, T3’e dönüştüren enzim aktivitesi artar. Böylece yüksek düzeyde T3 elde edilmiş olur.
Tiroit hormon metabolizmasının diğer formları
T3 ve T4 deiyodinasyon, Deaminasyon ve Dekarboksilasyon ile yıkılarak inaktive edilirler.
Karaciğerde ayrıca glukuronik asit veya sülfatlarla konjuge edilerek safra yoluyla atılırlar. Safraya atılanlar barsaktan geri emilime uğrayabilir. Emilen miktar çok azdır, çoğunluğu feçesle atılır. Emilen hormon böbrekte deiyodinasyona uğradıktan sonra glukronid konjugatı olarak idrarla atılır.
Tiroit hormonlarının etki tarzı:
Tiroit Hormonları nükleer bir mekanizma ile etki gösterir. Gen ifadesini artırıp azaltarak protein sentezini kamçılar veya bastırırlar.
Tiroit hormonları, hedef hücre çekirdeğinde, yüksek ilgili özgül almaçlara bağlanır. Bu almaçlara T3, T4’ den yaklaşık 10 kat daha büyük bir ilgi ile bağlanır ve orantılı olarak daha büyük bir biyolojik etkinliğe sahiptir. Tiroit hormonları, sitoplazmada daha düşük ilgili noktalara bağlanırsa da, görüldüğü kadarıyla bu, çekirdekteki reseptörle aynı değildir. Sitoplazmik bağlanma, tiroit hormonlarını “el altında tutma” işlevini görebilir.
Genel etkileri
Genel protein sentezini artırır ve pozitif N dengesi sağlarlar.
Tiroit hormonları ile boy uzaması arasında bir ilişki vardır. T3, GH geninin transkripsiyonunu artırır ve daha fazla GH üretilir (Anabolik etki). T3 eksikliği olanlarda GH eksikliği vardır.
Tiroit hormonları insanda normal gelişme için de gereklidir. İntrauterin veya neonatal hipotiroidizm, çok sayıda kalıtsal kusurlar ve ağır, geri dönüşümsüz zeka geriliği ile karakterize KRETENİZM ile sonuçlanır.
 
Metabolik etkileri
Organ ve dokularda hücresel tepkimeleri hızlandırırlar. Bazal metabolik hızı artırırlar. Oksijen sarfiyatını ve enerji tüketimini artırırlar.
Beta adrenerjik reseptörlerin katekolaminlere hassasiyetini artırırlar.
Tüm metabolik etkiler hipertiroidizmde artarken hipotiroidizmde azalır.
 
Karbonhidrat metabolizmasına etkileri
Karbonhidrat dönüşümünü etkilerler. Bağırsaktan glikozun emilimini hızlandırırlar. Glikojen depolarından katekolaminler tarafından uyarılan glikoz salınışını artırırlar.
Hipotiroidide, hipoglisemi gözlenir.
 
Lipit metabolizmasına etkileri
Kolesterol ve trigliseritlerin sentezini ve yıkılmasını hızlandırırlar.
 
Fizyopatoloji
  1. Guatr
  2. Hipotiroidi
  3. Hipertiroidi
Guatr
Tiroit bezinin büyümesine guatr denir. Basit guatr azalmış bir tiroit hormon üretimini giderme çabasıdır. Azalmış tiroit hormon üretimini gidermek için TSH artar.
Nedenleri:
İyodür eksikliği
Düzenleyici mekanizmanın bozulmasına bağlı iyodür fazlalığı
Kalıtsal metabolik kusurlara bağlı sentez bozukluğu:
I taşıma kusuru,
İyotlama kusuru,
Kenetleme kusuru,
Deiyodinasyon kusuru,
Bu işlevlerin kısmi eksiklikleri, erişkinlerde basit guatra neden olabilir. Basit guatrın bu nedenlerinden herhangi birisi, şiddetli olduğu takdirde, hipotiroidizme neden olabilir.
Tedavi
Basit guatr, dışarıdan verilen tiroit hormonu ile tedavi edilir. Ayrıcı guatrın tipine göre iyodür verilebilir veya kısıtlanabilir.
Hipotiroidi
Serbest T3 veya T4 yetersizliği hipotiroidi ile sonuçlanır.
Nedeni:
1.Tiroit yetmezliği (Primer hipotiroidi)
  1. Hipotalamus / hipofiz yetmezliği (Sekonder hipotiroidi)
Hipotiroidide bazal metabolizma hızı yavaşlar. Buna bağlı:
Kalp hızında yavaşlama,
Diastolik hipertansiyon,
Uyuşukluk,
Kabızlık,
Deri ve saç kuruluğu,
Soğuğa duyarlılık (sıcağı sevme) görülür
Çocukluğun geç evresinde başlarsa boy kısalığına neden olabilir, zekâ geriliği yapmaz.
Birçok hipotiroidi türünde tedavi olarak dışarıdan tiroit hormonu verilir.
 
Hipertiroidi
Hipertiroidi (veya tirotoksikoz) aşırı tiroit hormonu üretimine bağlıdır.
Hipertiroidinin birçok nedeni vardır. En yaygın nedeni TSH reseptörüne bağlanan tiroit uyarıcı IgG (TSI) üretimi sonucu gelişen Graves hastalığıdır. Feedback mekanizması ile bu IgG’ler kontrol altına alınamadığından aşırı miktarda ve denetim dışı T3-T4 üretilir.
Bazal metabolizma hızı artmıştır. Buna bağlı:
Kalp hızında artış,
Sinirlilik,
Uykusuzluk,
İştaha rağmen kilo kaybı,
Aşırı terleme,
Halsizlik,
Sıcağa duyarlılık (soğuğu sevme) görülür.
 Tedavi
            Antitiroit ilaçlarla hormon sentezi engellenmesi.
            İyodun radyoaktif izotopu (131I) kullanılarak tiroit bezinin harap edilmesi.
            Cerrahi olarak bezin çıkarılması.
 
ÖZET
Tiroit hormonları: T3 ve T3
Sentezi
Tiroglobülin:
Bir protein. Hücrede sentezlenir, kolloitte depolanır. T3 ve T4’ün kolloit içinde depo formudur. Proteindeki tirozin kalıntılarına I bağlanarak MIT ve DIT oluşur. Daha sonra MIT ve DIT’ler eşleşerek T3 ve T4’ü oluştururlar. Koloitteki MIT, DIT, T3 ve T4 içeren Tg hücre içine alınarak aktif T3 ve T4 sentezlenir.
TSH bu basamakların tümünü hızlandırır. Tiroglobülin geninin transkripsiyonunu da artırır.
İyodür metabolizması başlıca 4 basamaktan oluşur
  1. İyodürün (I) konsantre edilmesi
            Tiroide girişi baskılarlar:
  1. a) Perklorat (ClO4), perrenat (ReO4), perteknetat (TcO4) vb anyonlar (hücrede birikirler). TcO4 radiyoizotopu tanıda kullanılır.
  2. b) Tiyosiyonat (SCN) vb anyonlar (hücrede birikmezler)
  3. I oksidasyonu
            Tiroperoksidaz katalizler. H2O2’yi kullanır.
            Tiyourasil, propiltiyourasil bu basamağı baskılar.
  1. Tirozinin iyotlanması
            MIT ve DIT oluşur.
  1. İyodotirozillerin kenetlenmesi
            MIT+DIT= T3
            DIT+DIT= T4
Tg hidrolizi I tarafından baskılanır.
TSH tiroit hormonu sentezinin tüm basamaklarını uyarır.
Tiroit hormonları Tiroksin bağlayıcı globülin (TBG), Tiroksin bağlayan prealbumin ve Albümin ile taşınır.
Periferik dokularda T4 T3’e ve zayıf agonist olan tersT3 (rT3)’e dönüşür.
Çekirdekteki reseptörlere bağlanarak etki gösterirler.
T3’ün biyolojik etkinliği T4’den çok daha fazla (Reseptöre 10 kat daha büyük bir ilgi ile bağlanır.)
Protein sentezini artırır.
Büyümeyi uyarır.
Bazal metabolizma hızını artırır. (Oksijen tüketimini artırır)
 
Fizyopatoloji
Basit guatr: Tiroit sentezi azalır, TSH artar, tiroit bezi büyür. Hipotiroidizm gelişebilir.
Hipotiroidi: T3 veya T4 yetersizliği.
Hipertiroidi: T3 veya T4 fazlalığı. En sık nedeni Graves hastalığı. TSH reseptörüne bağlanan Ig ler üretilir.

Bir Cevap Yazın