Yağ Asitlerinin Sentezi

Dosyayı isterseniz görüntüleyebilir isterseniz indirebilirsiniz.


GoogleDocs üzerinden indirmek için : İndir–Açılan sayfadan indirebilirsiniz–

Önizleme ;

 

YAĞ ASİTLERİNİN SENTEZİ
(LİPOGENEZ)
Erişkin 70 kg bir erkekte ~ 10 kg yağ bulunur (8 haftalık bazal enerjiyi karşılar)
Yeniden (de novo) sentez;
Karaciğer
Böbrek
Beyin
Meme bezi ve yağ dokusu başta olarak tüm çekirdekli hücrelerde gerçekleşir.
Gerekli kofaktörler
NADPH (Pentoz fosfat yolu veya malik enzimden)
ATP
Mn+2
Biotin
HCO3 (CO2 kaynağı olarak)
Asetil KoA’dan16 C’lu yağ asidlerinin hücredeki yeniden (de novo) sentezi sitozolde, yağ asiti sentaz kompleksi üzerinde gerçekleşir.
Yağ asitlerinin zincir uzaması ise düz endoplazmik retikulum (DER, mikrozomlar) da gerçekleşir.
Özetle…
Başlıca glukozdan kaynaklanan asetil KoA, asetil KoA karboksilaz tarafından malonil KoA’ya çevrilir.
Yağ asiti sentaz kompleksi üzerinde büyüyen açil zincirine, malonil KoA’daki üç karbondan ikisi ilave olurken, biri dekarboksile olmaktadır.
NADPH’ın indirgeme reaksiyonları ile her iki karbon ilavesi sonucunda palmitat sentezlenir.
Özetle…
DER’da bir seri uzama ve desatürasyon reaksiyonları ile diğer yağ asitlerine dönüşürler.
Yağ açil KoA, karaciğerde gliserol 3P’la birleşerek triaçilgliserolü (TG) oluşturur.
TG, VLDL içinde paketlenerek dokulara ulaştırılmak üzere kana salınır.
Yağ asidi sentezi yıkımdan farklı olup belli başlı özellikleri şunlardır:
1.Yağ asitlerinin yıkımı mitokondri matriksinde olurken, sentezi sitoplazmada meydana gelir.
2.Yağ asidi sentezinin arabileşikleri açil taşıyıcı protein (ACP) adı verilen taşıyıcı bir proteinin sülfhidril gruplarına kovalent bağlanır. Yıkımda ise açil grubu taşıyıcısı KoA’dır.
3.Sentezde yağ asidi sentetaz kompleksi adı verilen bir multienzim sistemi vardır. Yıkımda multienzim sistemi yoktur.
4.Yağ asidi sentezinde indirgeyici olarak NADPH kullanılır. Oksidasyonda elektron alıcısı NAD ve FAD’dir.
5.3-Hidroksiaçil grubu biyosentezde D, oksidasyonda L konfigürasyondadır.
6.Sentezde karbon atomları ikili birimler halinde Asetil KoA’dan sağlanır. Zincir uzaması basamağında iki karbon birimini veren aktifleşmiş bileşik Malonil KoA’dır. Uzama reaksiyonu CO2 salınması ile ilerler. Oksidasyonda CO2 kullanılmaz.
7.Yağ asidi sentetaz kompleksinin uzatma reaksiyonu 16 karbonlu palmitik asit oluşumuna kadar devam eder. Bundan sonraki uzamalar için başka enzim sistemleri devreye girer.
Doymuş yağ asitlerinin sentezi
Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu dahil birçok dokuda gerçekleşir.
Yolun kofaktör gereksinimleri: NADPH, ATP, Mn2+, biotin ve HCO3-’ı (CO2 kaynağı olarak) kapsar.
Yağ asidi sentezinde ilk aşama Asetil KoA’nın malonil KoA’ya karboksilasyonudur
Bu reaksiyon asetil KoA karboksilaz enzimi tarafından katalizlenen geri dönüşümsüz bir reaksiyondur. Koenzimi Biyotin’dir.
Yağ asidi sentezinin Kontrol basamağını oluşturur.
Önce bir ATP harcanarak karboksibiyotin oluşmakta, sonra da CO2 malonil KoA meydana getirmek üzere asetil KoA’ya aktarılmaktadır.
Yağ asidi sentetaz kompleksinde 7 enzim bir araya gelerek kompleks bir yapı oluşturmuştur. Etkin olan sadece dimer formudur.
Sistemin ortasında ACP bulunmaktadır. Yağ asidi sentezi arabileşikleri bir ACP’ye bağlıdır.
ACP, bir fosfopantetein halinde pantotenik asit vitamini içermekte (KoA gibi) ve arabileşikler fosfopanteteinin sülfhidril grubuna bağlanmaktadır.
ACP’nin sentezdeki görevi KoA’nın oksidasyondaki görevi gibidir.
Yağ asidi sentetaz 2 esansiyel sülfhidril grubuna sahiptir. Birisi fosfopantetein grubuna ait, diğeri ise spesifik sistein kalıntısıdır.
4-Fosfopanteteine ait olan malonil grubunun, sisteine ait olan ise asetil grubunun giriş yeridir.
Önce Asetil KoA’nın asetil grubu ACP asetil transferaz enzimi vasıtasıyla yağ asidi sentetazın sistein kısmının sülfhidril grubuna transfer edilir.
Daha sonra malonil KoA’nın malonil grubu ACP malonil transferaz vasıtasıyla ACP’nin fosfopanteteininin sülfhidril grubuna aktarılır. Malonil grubu sadece panteteinin SH grubuna bağlanabilir.
Bundan sonraki aşamada yağ asidi sentetazın -SH gruplarına kovalent bağlanan asetil ve malonil grupları fosfopanteteinin sülfhidril grubuna asetoasetil grubu oluşturacak şekilde birleşirler.
Bu reaksiyonu katalize eden enzim 3 ketoaçil ACP sentetaz enzimidir. Bu birleşme reaksiyonu sonucu 2 ve 3’er karbonlu birimlerden 4 karbonlu bir birim oluşmaktadır.
Yağ asidi sentezinde bundan sonraki 3 basamakla C-3’teki keto grubu metilen grubuna indirgenir.
İlk olarak asetoasetil ACP, β-ketoaçil ACP redüktaz enziminin katalize ettiği reaksiyonla D-3-OH bütiril ACP’ye indirgenir. (D epimeri oluşur, NADPH kullanılır)
İkinci reaksiyonda D-3-OH bütiril ACP’den bir su çıkarılarak krotonil ACP oluşmaktadır.
Reaksiyonu katalizleyen enzim 3-OH açil ACP dehidrataz’dır.
Bu dehidrasyon olayı sonucu oluşan arabileşik bir trans ∆2 enoil ACP’dir.
Son basamakta trans ∆2 enoil ACP, enoil ACP redüktaz katalizörlüğünde bir NADPH harcanması ile bütiril ACP’ye dönüştürülmektedir.
Oluşan bütiril grubu sisteinin SH grubuna aktarılır.
Yağ asidi sentezinin bundan sonraki devrinde 4C’lu bütiril grubu malonil grubuyla kondanse olarak bir C6-β-ketoaçil ACP oluşturarak yeni bir devir başlatır.
Uzama safhası 16 C’lu açil ACP (palmitil-S-ACP) oluşuncaya kadar devam eder.
Daha sonra palmitil-S-ACP, palmitil-S-ACP deaçilaz enzimiyle palmitat ve ACP-E vermek üzere hidrolizlenir.
  Palmitil-S-ACP + H2O ® palmitat + ACP-E
          Palmitil-S-ACP deaçilaz
   (palmitoil tioesteraz)
Palmitat sentezinin sitokyometrisi
Asetil KoA + 7Malonil KoA + 14NADPH + 14H+
®Palmitat + 7CO2 + 14NADP+ + 8KoA + 6H2O
Malonil KoA’nın oluşumu
7Asetil KoA + 7CO2 + 7ATP ® 7Malonil KoA +
7ADP + 7Pi + 7H+
İlave edilirse genel sitokyometri
8Asetil KoA + 7ATP + 14NADPH ® Palmitat +
14NADP+ +8KoA + 6H2O + 7ADP+ 7Pi
Çekirdek olarak kullanılan ilk asetil-KoA, palmitatın 15 ve 16.karbon atomlarını yapar.
Memeli karaciğeri ve süt bezinde, bütiril-KoA, çekirdek molekül olarak davranabilir.
Çekirdek olarak propiyonil-KoA kullanılırsa tek sayıda C atomu içeren yağ asitleri sentezlenir.
Asetil KoA ve NADPH kaynağı
Yağ asidi sentezi sitoplazmada olurken, Asetil KoA’lar mitokondride oluşmaktadır.
Yağ asidi sentezinde kullanılmak üzere Asetil KoA’ların mitokondriden sitoplazmaya transferi gerekmektedir. Bunu sitrat sağlar.
Önce asetil KoA ve oksalasetatın kondansasyonu ile sitrat oluşmaktadır.
Sitrat mitokondriden sitoplazmaya difüze olur. Burada sitrat, sitrat liyaz enzimi ile asetil KoA ve oksalasetata parçalanırken 1 mol ATP harcanmaktadır.
Sitoplazmaya geçen oksalasetatın mitokondriye geri dönmesi gerekmektedir. İç mitokondri zarı oksalasetata geçirgen değildir.
Oksalasetat önce malat dehidrogenaz enzimi tarafından NADH kullanılarak malata indirgenir.
Malat da oksidatif dekarboksilasyonla piruvata dönüştürülür. Bu dönüşüm NADP bağlı malat enzimi vasıtasıyla olur ve NADPH sentezlenir.
Piruvat iç zardan kolaylıkla mitokondriye geçer ve piruvat karboksilaz enzimi vasıtasıyla oksalasetata çevrilir.
Böylece mitokondriden sitoplazmaya geçen her asetil KoA başına 1 NADPH üretilir.
Yağ asidi sentezinde kullanılan 14 NADPH’ın 8’i bu yolla sağlanırken geri kalanı pentoz fosfat yolundan sağlanır.
Doymamış ve daha uzun zincirli yağ asitlerinin sentezi
Yağ asidi sentetaz sisteminin başlıca ürünü olan palmitik asit uzun zincirli yağ asitlerinin öncül molekülüdür.
İki karbon daha ilave edilerek 18 C’lu stearik asit veya daha fazla karbon ilave edilerek daha uzun zincirli yağ asitleri sentezlenir
Zincir uzama sistemi ER ve mitokondride bulunmaktadır.
Bu sistem malonil KoA’dan 2 karbonu palmitoil-S-ACP grubuna transfer edilerek stearoil ACP’yi sentezlemektedir.
Palmitik ve stearik asit, palmitoleik ve oleik asitlerin sentezi için ön maddelerdir.
Karaciğer ve yağ dokusunun ER’unda yerleşmiş olan monooksijenaz sistemi ile 9. karbonda çift bağ içeren doymamış yağ asitleri sentezlenir.
Reaksiyonda bir moleküler oksijen ve bir çift elektron kullanılmaktadır. Elektronlar NADPH’dan sağlanır.
Molekülde ∆9 çift bağının meydana getirilmesi yağ açil KoA oksijenaz enzimi tarafından katalizlenir.
  Palmitoil KoA + NADPH + H+ + O2  ®           Palmitoleil KoA + NADP+ + 2H2O
  Stearoil KoA + NADPH + H+ + O2   ®           Oleil KoA + NADP+ + 2H2O
  Yağ açil KoA oksijenaz
Yüksek bitkilerde spesifik ve çok fonksiyonlu NADPH kullanan oksijenaz enzimleri ile oleattan linoleat ve linolenat sentezlenir.
Lipogenezi beslenme düzenler
Organizmanın beslenme derecesi, lipogenez hızını düzenleyen ana etmendir.
Hücre içinde yağ asitleri düşük, kh’lar bol olduğu zaman yağ asidi sentezi en yüksek orandadır.
Lipogenez, kalori alımının kısıtlandığı hallerde, yüksek yağlı diyetle beslenmede veya insülin yokluğu (DM gibi) söz konusu ise, baskılanır.
Bütün bu tablolara, plazma serbest yağ asitleri derişiminde bir artış eşlik eder.
Lipogenez ile serum serbest yağ asitlerinin derişimi arasında tersine bir ilişki vardır.
Fruktozun, lipogenik yola akması nedeniyle, glukoz yerine sükrozla beslenildiğinde de lipogenez hızlanır.
Lipogenezi kısa dönem ve uzun dönem mekanizmalar düzenler
Uzun zincirli yağ asiti sentezi, kısa dönemde enzimlerin allosterik ve kovalan modifikasyonları ile, uzun dönemde enzimlerin sentez hızını yöneten gen ifadesindeki değişikliklerle denetlenir.
Lipogenik yolda hız kısıtlayıcı tepkime, asetil-KoA karboksilaz basamağı’dır.
Asetil KoA karboksilazı sitrat ve a-ketoglutarat aktive ederken, yağ asidi sentezinin son ürünü olan palmitoil koA inhibe etmektedir.
Sitrat seviyesinin yüksek olması yağ asidi sentezi için gerekli olan asetil KoA ve ATP’nin ortamda mevcut olduğunu gösterir.
Enzimin allosterik etkinleştirilmesi, dimerik halden, polimerik bir konfigürasyona kümelenmeyi içerir.
Palmitoil-KoA, mitokondriyal trikarboksilat taşıyıcı’yı da inhibe edebilir.
Palmitoil-KoA, pirüvat dehidrogenazı da düzenler. İç mitokondri zarına ait ATP-ADP değiş tokuş taşıyıcıyı inhibe ederek pirüvat dehidrogenazın inhibisyonuna neden olur.
Hormonlar da Lipogenezi Düzenler
İnsülin, lipogenezi birçok mekanizma ile uyarır.
glukozun hücre içine taşınmasını artırarak
Yağ dokusunda, etkin olmayan pirüvat dehidrogenazı etkin forma çevirerek
Asetil-KoA karboksilazı defosforilasyon ile aktif hale getirerek
cAMP ¯, lipoliz ¯, plazma FFA ¯
Glukagon ve epinefrinin etkilerini antagonize ederek
Asetil KoA karboksilazın  kovalan modifikasyon ile düzenlenmesi
Uzun dönem kontrol ise yağ asidi sentezinde rol alan enzimlerin sentez ve parçalanma hızlarındaki değişimle sağlanır.
Düşük yağ ve yüksek karbonhidratla beslenenlerde birkaç gün içinde Asetil KoA karboksilaz ve yağ asidi sentetaz enzimlerinin sentezi artar.
Fazla yağlı diyet ve açlık tersine etki yapar.
İnsülin, gen ifadesi ve enzim biyosentezinin aktivasyonuna neden olan önemli bir hormondur.
Glukagon ve adrenalin, insüline zıt etkilere sahiptir.

2 thoughts to “Yağ Asitlerinin Sentezi”

    1. İşinize yaradıysa ne mutlu. Sitemizi takip edenler arasında bir biyokimya uzmanı olması da farklı güzellikte bir durum. Hata vs fark etmeniz durumunda geri bildirimlerinizi ve önerilerinizi bekliyorum. teşekkürler…

Bir Cevap Yazın